Norsk Tecentriq-studie viser lovende resultater for trippel-negativ brystkreft

SABCS: Tecentriq (atezolizumab) som tillegg til antracyklinbasert cellegift øke effekten i siste behandlingslinje mot metastatisk trippel-negativ brystkreft sammenlignet med kjemoterapi alene, viser den norske randomisert, placebokontrollert og dobbeltblindet fase 2-studien ALICE.

Resultatene ble publisert i det anerkjente tidsskriftet Nature Medicine og presentert på kongressen SABCS 2022 8. desember. 

70 pasienter deltok i studien som pågikk fra 2017 til 2021. 60 prosent av pasientene fikk cellegift og immunterapien atezolizumab, mens 40 prosent fikk cellegift og placebo. Resultatene viste at 15 procent flere pasienter hadde effekt av immun-kjemobehandlingen. 

– Vi regnet behandlingen som effektiv så lenge svulstene krympet eller ikke fortsatte å vokse utover en gitt grenseverdi. Når vi sammenlikner de to gruppene, ser vi at effekten av behandlingen varte lenger hos de pasientene som fikk immunterapi enn hos de som fikk placebo. 15 prosent av pasientene som fikk immunterapi hadde fortsatt effekt av behandlingen etter 15 måneder, mens ingen hadde så langvarig effekt av cellegift og placebo, sier Andreas Hagen Røssevold ved Oslo Universitetssykehus, som er studiens førsteforfatter.

Forskerne valgte et antracyklin (doksorubicin) og cyklofosfamid som cellegift fordi det er gjort studier som tyder på at begge induserer en type celledød som fører til frigjøring av tumorantigener. Dette er proteiner som kun finnes i kreftceller og som immunsystemet kan gjenkjenne som noe fremmed.

– En slik immunogen celledød står i kontrast til apoptose, som er en form for celledød hvor de døde kreftcellene på en organisert måte pakkes sammen og innholdet brytes ned. Man kan se en økning av antall immunceller i kreftsvulster etter behandling med immunogen cellegift og dette ser ut til å korrelere med bedre effekt av behandlingen. Det er også holdepunkter for at cyklofosfamid kan redusere antallet immunsupprimerende immunceller i svulstene når man gir det i lave men hyppige doser, som vi gjorde i vår studie, sier Røssevold.

Dette kan igjen bidra til å styrke immunresponsen mot svulstvev. Både antracykliner og cyklofosfamid er dessuten effektive midler i behandling av brystkreft og de er sentrale i behandlingen vi gir mot denne sykdommen i dag.

– Dermed fremsto det å kombinere disse legemidlene med immunterapi som en lovende strategi. Som immunterapi valgte vi atezolizumab, som er en PD-L1-hemmer. Dette legemiddelet blokkerer et hemmende signal rettet mot immunceller og det styrker dermed responsen fra immunforsvaret i møte med noe fremmed, sier Røssevold.

Hypotesen slo til

Det viktigste er at resultaten også gjaldt de som hadde «PD-L1 negativ» sykdom, altså en ikke-immunaktivert svulst.

– ALICE-studien tyder derfor på at vår hypotese slo til, og at pasienter som tidligere ikke har hatt nytte av immunterapi, vil få nytte hvis det gis som i ALICE. Dette funnet kan også være viktig for andre typer kreft, siden det tyder på at utvalgte typer cellegift kan gjøre non-respondere til respondere. Det har ikke vært vist før, i noen kreftform, sier studiens leder Jon Amund Kyte, overlege ved Oslo Universitetssykehus.

Førsteforfatter Andreas Hagen Røssevold forteller at cellegift var det eneste alternativet for pasienter med spredning fra trippel-negativ brystkreft da de startet opp ALICE-studien. Underveis i studien har andre studier vist effekt av kombinasjoner av cellegift og immunterapi hos de pasientene som har et høyt uttrykk av PD-L1 i svulstene.

– Dette utgjør ca. 40 prosent av pasientene og to slike behandlinger er godkjent i Norge i dag. For de med lavt uttrykk av PD-L1 er ulike typer cellegift, med få unntak, fortsatt den eneste aktuelle behandlingen. Resultatene våre vakte entusiasme både fra ekspertene på podiet og blant kollegene vi snakket med etter presentasjonen, forteller han.

Solid grunnlag

Funnene i ALICE-studien gir et solid vitenskapelig og medisinsk grunnlag for å gå videre med en full-skala fase 3-studie, hvor målet vil være å dokumentere at behandlingen virker, slik at den kan tilbys pasientene.

– Det er svært ressurskrevende å gjennomføre en slik studie, men vi undersøker mulighetene og fikk positiv respons på dette i møter med aktuelle samarbeidspartnere under SABCS. Både fagfolk og legemiddelfirma gir uttrykk for at denne pasientgruppen trenger behandling som kan gi langvarig effekt, og at ALICE-studien gir håp om nettopp dette.

I tillegg vektlegges det at ALICE-behandlingen vil være grei å implementere, siden medikamentene allerede er hyllevare på apotekene.

– Det at vi fikk publisere resultatene våre i et så prestisjefylt tidsskrift som Nature Medicine gjør at mange vil få med seg resultatene våre og det øker sjansen for at vi eller andre får muligheten til å gå videre med denne forskningen. Dersom funnene våre kan bekreftes i større studier vil dette kunne endre måten vi behandler denne sykdommen på i fremtiden, sier Røssevold.

Ellers dårlig prognose

Trippel-negativ brystkreft er en av undergruppene av brystkreft, og forekommer hos omtrent 15 prosent av pasientene. Dette er en pasientgruppe som ellers har begrenset med behandlingsmuligheter.

– Pasienter med trippel-negativ brystkreft har etter metastase svært dårlig prognose, med 12 måneder median overlevelse da vi startet denne studien. Tidligere studier har vist at immunterapi (PD1/PD-L1 hemmere) bare har effekt mot PD-L1 positiv sykdom, det vil si sykdom som alt er immunaktivert. Det nye i ALICE-studien er at vi har kombinert immunterapi med to andre typer cellegift, sier Jon Amund Kyte.