Christina Bjerre

To studier viser overbevisende effekt av Enhertu (trastuzumab deruxtecan, T-DXd) som henholdsvis neoadjuvant og adjuvant behandling av tidlig høyrisiko HER2-positiv brystkreft. Begge studier kan bli praksisforandrende, men etterlater oss med en del ubesvarte spørsmål, vurderer den danske overlege Christina Bjerre.

- Studiene fastslår at T-DXd presterer veldig godt i tidlig brystkreft, og jeg ser frem til at T-DXd vil bli en del av behandlingen av tidlig brystkreft fremover. Men resultatene etterlater oss også med ubesvarte spørsmål om når og hvordan vi nøyaktig skal bruke T-DXd ved tidlig brystkreft, sier Christina Bjerre, overlege ved Rigshospitalets avdeling for kreftbehandling i Danmark, etter å ha vært til stede ved presentasjonene av DESTINY-Breast11 (DB11) og DESTINY-Breast05 (DB05).

Resultatene fra de lenge etterlengtede studiene ble presentert under det første Presidential Symposium på det europeiske kreftsykdomsselskapets årsmøte ESMO 2025 (abstrakt #291O og #LBA1). Den danske søsterpublicasjonen av Onkologisk Tidsskrift har dekket årsmøtet.

Betydelig forbedring i pCR

Resultatene fra DB11 viser at neoadjuvant behandling med T-DXd, etterfulgt av paclitaxel, trastuzumab og pertuzumab (T-DXd-THP), fører til at en signifikant høyere andel pasienter oppnår patologisk fullstendig respons (pCR) enn med den nåværende standardbehandlingen med 'dose-dense' antracyklin og cyklofosfamid etterfulgt av trastuzumab og pertuzumab (ddAC-THP) hos pasienter med høyrisiko HER2-positiv tidlig brystkreft.

Ved datalukking 12. mars 2025 oppnådde 67,3 prosent av pasientene i T-DXd-THP-gruppen patologisk fullstendig respons (pCR; ypT0/Tis ypN0), sammenlignet med 56,3 prosent i ddAC-THP-gruppen, noe som tilsvarer en absolutt forskjell på 11,2 prosentpoeng (95 % CI 4,0-18,3; p=0,003). Forbedringen ble sett både blant hormonreseptor-positive (61,4 prosent versus 52,3 prosent) og hormonreseptor-negative (83,1 prosent versus 67,1 prosent) pasienter.

Dataene indikerer også at T-DXd-THP forbedrer eventfri overlevelse, men disse dataene er ennå ikke modne (HR 0,56; 95 % CI 0,26-1,17).

- Vi vet at det å oppnå pCR er forbundet med en bedre prognose, og her oppnår man en forbedring på godt 11 prosentpoeng, noe som er klinisk meningsfullt. Spesielt blant ER-negative pasienter, hvor man oppnår en samlet pCR-rate på hele 83,1 prosent. Det er veldig flott, sier Christina Bjerre.

Halvering av risiko for tilbakefall

Resultatene fra DB05 viser at adjuvant behandling med T-DXd reduserer risikoen for sykdomsretur med mer enn 50 prosent sammenlignet med den nåværende standardbehandlingen trastuzumab emtansin (T-DM1) hos pasienter med HER2-positiv tidlig brystkreft med restsykdom etter neoadjuvant behandling. Den første planlagte interimanalysen av studien viser en statistisk signifikant og klinisk relevant forbedring i både invasiv sykdomsfri overlevelse (IDFS) og sykdomsfri overlevelse (DFS) til fordel for T-DXd.

Det ble registrert IDFS-hendelser hos 6,2 prosent av pasientene i T-DXd-gruppen mot 12,5 prosent i T-DM1-gruppen, noe som tilsvarer en hazard ratio på 0,47 (95% CI 0,34-0,66; p<0,0001). For DFS var forskjellen tilsvarende (HR 0,47; 95% CI 0,34-0,66; p<0,0001).

T-DXd viste også en forbedring i hjernesvult- overlevelse, men dette var ennå ikke statistisk signifikant (HR 0,64; 95% CI 0,35-1,17).

- I DB05 er T-DXd igjen sammenlignet direkte med vår nåværende standardbehandling. Og igjen vinner T-DXd med en fordel som er klinisk meningsfull, sier Christina Bjerre.

Behandlingsrelaterte dødsfall

I DB11 fikk pasientene 4 serier neoadjuvant T-DXd, mens pasientene i DB05 fikk 14 serier post-operativ T-DXd. Christina Bjerre forteller at hun særlig har sett frem til å se bivirkningsprofilene for de to behandlingene.

I DB11 var forekomsten av bivirkninger av grad 3 eller høyere lavere i T-DXd-THP-gruppen enn i ddAC-THP-gruppen (37,5 prosent versus 55,8 prosent). Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt ble rapportert hos 4,4 prosent versus 5,1 prosent, og det var ett dødelig tilfelle i hver gruppe. Venstresidig ventrikkeldysfunksjon ble rapportert hos 1,9 prosent versus 9,0 prosent. Ingen bivirkninger hindret kirurgi.

I DB05 var forekomsten av bivirkninger av grad 3 eller høyere lik i de to behandlingsarmene (50,6 prosent i T-DXd-gruppen og 51,9 prosent i T-DM1-gruppen). Men det var en merkbart høyere forekomst av behandlingsrelatert ILD i T-DXd-gruppen (9,6 prosent) sammenlignet med T-DM1-gruppen (1,6 prosent). To pasienter døde av ILD i T-DXd-gruppen.

- Vi kjenner bivirkningsprofilen på T-DXd fra metastatic setting, og nå som T-DXd tar helt steget inn som en del av den kurative behandlingen, må vi være oppmerksomme på at det var to pasienter i T-DXd-gruppen i DB05 som døde av ILD, som er direkte knyttet til behandlingen, sier Christina Bjerre.

- ILD er en velkjent bivirkning ved behandlingen, og i de fleste tilfeller er det snakk om en reversibel tilstand som sjelden har fatal utgang, men behandlingen vil kreve ekstra overvåkning, og at vi snakker åpent med pasientene om risikoen.

Ubesvarte spørsmål

Etter presentasjonen av DB05 diskuterte Sara Tolaney fra Dana-Farber Cancer Institute i Boston resultatene. Hun konstaterte at med resultatene fra DB11 og DB05 er det nå en del uavklarte spørsmål om hvordan og når man best bruker T-DXd ved tidlig brystkreft. Skal man satse på den neoadjuvante eller den adjuvante strategien? Og hva gjør man for eksempel med pasienter som har fått T-DXd neoadjuvant, men ikke oppnår pCR? Skal de da få enda en runde med T-DXd?

- Dette er de helt store spørsmålene, og vi kjenner ikke svarene ennå, sier Christina Bjerre.

- Hvis man ser isolert på det neoadjuvante studiet, så bør vi strebe etter at flest mulig pasienter oppnår pCR, slik at de slipper tung oppfølging. Resultatene fra DB11 taler for å gi T-DXd neoadjuvant. Men det er uavklart hva vi skal gjøre med de pasientene som ikke oppnår pCR.

Onkologisk Tidsskrift: Hvis du kunne velge, ville du foretrukket å ha tilgang til neoadjuvant T-DXd eller post-operativ T-DXd i morgen?

- Det er spørsmålet alle stiller seg selv, og vi får ikke svar på det i studiene. Det er behov for et studie som avklarer dette spørsmålet, og så må vi undersøke nærmere om vi kan skreddersy behandlingen til den enkelte pasient, sier Christina Bjerre.

Studiene i detalj

DB11 omfattet 641 uhåndterte pasienter med høyrisiko HER2-positiv tidlig brystkreft (≥T3, N1–3 eller inflammatorisk sykdom), som ble randomisert til T-DXd alene (8 serier), T-DXd-THP (4 sykler T-DXd etterfulgt av 4 serier T + H + P) eller standardregimet ddAC-THP (4 serier A + C etterfulgt av 4 serier THP). På anbefaling fra den uavhengige datamonitoreringskomiteen ble rekrutteringen til T-DXd-monoterapiarmen stoppet før tid. Dette skyldtes at man ut fra de dataene man hadde på det tidspunktet forventet dårligere effekt i denne behandlingsarmen.

DB05 omfattet 1.635 pasienter med HER2-positiv tidlig brystkreft, som hadde restsykdom etter taxan-basert neoadjuvant kjemoterapi kombinert med anti-HER2-behandling. Pasientene ble randomisert 1:1 til T-DXd 5,4 mg/kg eller T-DM1 3,6 mg/kg intravenøst hver tredje uke i 14 serier.