Kreftvaksine viser potensial i KRAS-mutert kreft i bukspyttkjertelen og tykktarmen

En ny eksperimentell kreftvaksine viser potensial i KRAS-mutert kreft i bukspyttkjertelen og tykktarmen. Ekspertene omtaler vaksinen som interessant, men studien har foreløpig for kort oppfølgingstid for å bli sett på som praksisendrende.

Fase 1 AMPLIFY-201-studien ble nylig publisert i Nature Medicine. Studien omhandler bukspyttkjertel- og tykktarmskreft, som ofte er KRAS-mutert og er uhelbredelig når tumor-DNA eller protein vedvarer eller gjentar seg etter kurativ intensjonsterapi. Studien viser at kreftvaksine ELI-002 2P forbedrer lymfeknutelevering og immunrespons ved å bruke amfifil (Amph) modifikasjon av G12D- og G12R-mutante KRAS (mKRAS)-peptider (Amph-Peptides-2P) sammen med CpG-oligonukleotidadjuvans (Amph-CpG-7909).

– Studien er interessant, men fordi det er en tidlig-fase studie har man ikke noen kontrollgruppe. Foreløpig har studien også for kort oppfølgingstid til å kunne si om det er praksisendrende, sier Johanna Olweus, professor ved Kreftklinikken ved Oslo universitetssykehus. Hun er også en av to ledere av senter for fremragende forskning - The Precision Immunotherapy Alliance (PRIMA).

Interessant vaksineteknologi

Johanna Olweus mener AMPLIFY-201-studien presenterer en interessant vaksineteknologi som består av 1) proteinfragmenter som representerer DNA mutasjoner som er relativt hyppige i kreft i bukspyttkjertelen og i tykktarmen. Målet er at disse fragmentene skal aktivere immunceller som deretter selektivt kan gjenkjenne kreftcellene som har mutasjonene 2) «faresignaler» som skal aktivere immuncellene uspesifikt, på samme måte som immunsystemet blir generelt aktivert når vi får en virusinfeksjon. Denne komponenten av vaksinen kalles CpG.

–  Siden det ikke er noen kontrollgruppe er det vanskelig å vite om biomarkørresponsene som observeres skyldes den spesifikke komponenten eller den uspesifikke komponenten. Man har nemlig sett at en generell aktivering av immunsystemet med CpG i seg selv kan gi immunresponser som gir betydelig økt tilbakefallsfri overlevelse hos pasienter med ondartet føflekk-kreft, sier Johanna Olweus.

Immunrespons hos 84 prosent

I tillegg til å se på sikkerhet og dosering, ser studien også på tumor-biomarkører immunrespons mot vaksinen og progresjonsfri overlevelse.

– Den ser imidlertid ikke på tumorreduksjon ettersom pasientene er operert, sier Else Marit Inderberg, seniorforsker og gruppeleder ved seksjon for celleterapi ved Radiumhospitalet, Oslo universitetssykehus.

Vaksinen skal indusere sterk immunrespons og i dette tilfellet så de immunrespons i 84 prosent av pasientene og det ble vist at selv ved høye doser var den trygg.

– Vaksinen, om den viser seg å være effektiv i videre studier vil kunne forhindre eller forsinke tilbakefall, eller kan brukes i kombinasjon med annen terapi som for eksempel immun-sjekkpunkthemmere, sier Else Marit Inderberg.

Vaksine som hyllevare

Karl-Johan Malmberg, professor og den andre lederen av PRIMA, at studien viser et foreløpig lovende resultat, til tross for at det er en liten studie med kort oppfølgingstid. Han understreker at pasienter med kreft i bukspyttkjertelen har et stort behov for nye gjennombrudd innen forskning, og at det her er forsket på hyllevare peptidvaksine.

– Det er en sammenheng mellom induksjon av T-cellers responser, normalisering av kreftbiomerker og klinisk respons. Det som er spennende er at vaksinasjonsdesign gir en mer effektivt opptak i lymfeknutene, noe som gjør at det adjuvans man bruker (TLR9 ​​agonistisk CpG red.) blir mindre toksisk og kan stimuleres en god immunrespons, sier Karl-Johan Malmberg.

– Man ser også at vaksinen trigger en litt bredere immunrespons enn epitoper som brukes selve vaksinen, påpeker Malmberg.

Få bivirkninger

Else Marit Inderberg mener potensialet for KRAS vaksiner i disse to pasientgruppene er stort ettersom mutasjonene vaksinen er målrettet mot er veldig spesifikke og svært ofte uttrykt i disse pasientene. Det er svært høy risiko for tilbakefall i pasientgruppene slik at vaksinasjon kan være et viktig bidrag for å motvirke dette.

– Slike vaksiner er vist å være trygge, har få bivirkninger og kan derfor lett gis ved høy risiko for tilbakefall etter operasjon, sier hun.

Potensialet er stort og mutasjonene uttrykt i de aller fleste pasientene, nærere 100 prosent av pasienter med bukspyttkjertelkreft og inntil 50 prosent av pasienter med tarmkreft. Slike vaksiner er relativt enkle å produsere og ha tilgjengelig som «hyllevare» og kan derfor brukes lett i disse pasientgruppene etter operasjon, sier Inderberg.

Endret holdning

Onkologisk Tidsskrift: Har oppfatningen av kreftvaksiner endret seg de siste årene?

Johanna Oweus:

– Tidligere har man i stor grad vaksinert med proteinfragmenter som det finnes mye av i kreftceller, men som også finnes i normale celler. Disse vaksinene har feilet. Grunnen er at vårt immunsystem er «utdannet» slik at immunceller som kan gjenkjenne normale celler blir fjernet – ellers hadde vi alle hatt autoimmune sykdommer, slik som diabetes og multippel sklerose. Det man nå har prøvd er en alternativ strategi, der man vaksinerer med proteinfragmenter som er kodet av mutert, skadet DNA som finnes i pasientens kreftceller. Dette kan i beste fall oppfattes som «fremmede» proteiner av immunsystemet, på samme måte som proteiner fra virus, for eksempel koronavaksinen. Men et problem kan være at kreften har utviklet seg over mange år, og at immunsystemet har «vent seg til» også mutasjonene, og ikke lenger oppfatter dem som fremmede. Dette har vi ikke endelig svar på foreløpig.

Karl-Johan Malmberg:

– Når det gjelder utviklingen av kreftvaksiner generelt, har utviklingen vært variabel og inntil nylig skuffende. Men vi får stadig ny kunnskap om hvordan immunforsvaret fungerer og hvordan vi best stimulerer en immunrespons og hvilke pasienter som best kan respondere på denne typen behandling. Gjennom Covid-19-pandemien har vi også fått mye ny kunnskap om mRNA-vaksiner, en annen strategi som nå også viser pågående resultater innen kreft. Kombinasjon med nye sjekkpunkthemmere åpner også dører for å prøve tidligere vaksinestrategier i en ny kontekst.

Else Marit Inderberg:

– Oppfatningen har endret seg i de siste årene fordi vi har kunnet teste ut dette i friskere pasienter enn før og ser at de virker bedre som terapi alene i pasienter uten mye tumor eller med stor risiko for tilbakefall. Eller som tilleggsterapi hvor de kan virke sammen med annen terapi – som for eksempel immun sjekkpunkthemmere – som avhenger av en eksisterende immunrespons mot tumor i pasienten for å virke. Pasienter med denne type tarmkreft og bukspyttkjertelkreft som er vaksinert i studien har ikke stor nytte av immunterapi som immun sjekkpunkthemmere alene, men sammen med en vaksine finnes det studier som viser at dette kan være mer effektivt. Gustav Gaudernack er pionér innen feltet og en av de første i verden som testet ut denne type vaksiner, nettopp i disse tumortypene, men i denne tidlige utviklingsfasen var det i hovedsak på mye sykere pasienter og vaksiner alene har mye større potensiale til å virke tidligere i sykdomsforløpet.