Norske forskere: Nye angrepsmål kan gjøre immunterapi egnet for flere pasienter

Å utvikle en form for immunterapi som kan passe for flere pasienter og som rettes mot andre mål enn DNA-mutasjoner: Dette jobber et norsk forskerteam, ledet av professor Johanna Olweus, med.

En studie de har gjort sammen med nederlandske forskere, og som nylig er publisert i Nature, viser at når kreftceller sulter, finner de nødløsninger for å overleve.

- Det handler om en hittil ukjent måte som kreftcellene sikrer overlevelse på når de ikke har tilgang på aminosyren tryptofan. Vi fant også ut at denne mekanismen gjør at immuncellene får nye mål på kreftcellene som de kan angripe, sier Johanna Olweus. Hun leder forskergruppen Eksperimentell immunterapi ved Seksjon for kreftimmunologi på Institutt for kreftforskning ved Universitetet i Oslo og ved Oslo universitetssykehus.

Vet ikke hvem som responderer

 Det finnes flere ulike etablerte former for immunterapi. Men ikke alle pasienter responderer på slik behandling.

- Man kan som hovedregel ikke kan plukke ut på forhånd hvilke pasienter som responderer og hvilke som ikke gjør det. For å spare pasienter for unødvendig behandling og samfunnet for unødvendige kostnader er det derfor ønskelig å finne fram til nye former for immunterapi som kan virke på enda fler pasienter, sier professor Johanna Olweus. Hun forklarer:

- Det er kjent at immunsystemet kan gjenkjenne og angripe mutasjoner i kreftceller fordi de gir opphav til endrede eller fremmede proteiner, på samme måte som proteiner i virus og bakterier oppfattes som fremmede av immuncellene. Man har erfart at ulike typer eller grupper av kreft har større eller mindre sannsynlighet for å respondere på immunterapi av typen checkpoint inhibition, som er en av de vanligste formene for immunterapi.  For eksempel har føflekkreft gjennomsnittlig mange flere mutasjoner enn f.eks prostatakreft, og man har sett at pasienter med føflekkreft er blant dem som responderer best på immunterapi.

- Det samme gjelder lungekreft - de har mange mutasjoner og responderer gjennomsnittlig bedre på immunterapi enn f.eks pasienter med prostatakreft og tarmkreft, som i hovedsak responderer dårlig. Men hvis du går på individnivå er det enorm spredning innen samme gruppe. Ta for eksempel lungekreft, der du kan ha pasienter som har veldig få mutasjoner i sin kreftsvulst, mens andre kan ha skyhøyt antall mutasjoner i sin svulst. Da kan det være at pasienten som har et lavt antall responderer bedre på immunterapien enn den pasienten som har et høyt antall.

Alternative forandringer

Det er altså en enorm forskjell på individnivå: Man kan ikke si at en føflekk-kreftpasient med mange mutasjoner vil respondere på immunterapi.  Det vil derfor være pasienter som får en veldig dyr behandling til ingen nytte, sier Olweus. Man har derfor prøvd å gjøre behandlingen mer effektiv ved å målrette immuncellene spesifikt mot pasientens mutasjoner. Problemet er imidlertid at mutasjonene i all hovedsak er unike for den enkelte pasient og at en slik målrettet behandling derfor må skreddersys på individnivå.

Det Johanna Olweus forskerteam har undersøkt er om det kan være alternative forandringer i kreftsvulsten som immuncellene kan målrettes mot og som er felles for mange pasienter.

- Våre nederlandske samarbeidspartnere viste at når det har oppstått en sult-situasjon for kreftcellene, som gjør at de får mangel på gitte aminosyrer, i dette tilfellet tryptofan, så vil de  for å overleve ta det som er nest best, i dette tilfellet fenylalanin. Da utvikles  et protein som har en endret sekvens, og vår forskningsgruppe har vist at den endringen da kan gjøre at cellene blir oppfattet som fremmede av immunsystemet, som dermed går til angrep. Artikkelen som viser resultatene ble publisert i prestisjetunge Nature i mars 2022 

Forskerne ser for seg at de kan skreddersy immunterapi som målretter seg mot slike endringer  - altså der kreftcellene bruker substitusjoner for aminosyrer som er brukt opp.

Vil gjelde mange pasienter

Olweus mener det må være et mål å finne fram til immunterapier som kan fungere for mange. Skal man skreddersy immunterapi basert på DNA-mutasjoner  som er unike for hver pasient, da blir det veldig dyrt og krevende.

- Men substitusjoner som skyldes en sultsituasjon for kreftcellene vil kunne gjelde mange pasienter, og håpet er da at man kan skreddersy løsninger som vil være effektive i større pasientgrupper, sier Olweus.

En artikkel om disse funnene er også publisert på nettsidene til Institutt for klinisk medisin, UiO.

Olweus  forskerteam fikk i 2021 publisert  en studie i Nature som omhandler en annen lignende mekanisme, og jobber nå videre sammen med den nederlandske gruppen og også en israelsk gruppe for å identifisere  immunreseptorer som kan gjenkjenne slike molekylære endringer.

-Og vi har faktisk identifisert noen allerede. Neste steg er å bruke dette i dyremodeller, i 2023, og til slutt forhåpentlig i mennesker., sier Olweus.