Nye terapeutiske kreftvaksiner viser lovende resultater
Snart vil randomiserte data fra kliniske studier som involverer terapeutiske kreftvaksiner og kontrollpunkthemmere være tilgjengelig. Målet er å øke effekten av konvensjonell immunterapi ved å legge til terapeutiske kreftvaksiner, og fase 1-studier demonstrerer lovende resultater.
Det viser en norsk analyse nylig publisert i tidsskriftet Current Opinion in Oncology.
– I denne oversiktsartikkelen har vi oppsummert fremskrittene gjort innenfor utvikling av terapeutiske kreftvaksiner for pasienter med malignt melanom. Det finnes ulike vaksinasjonsstrategier og vi har allerede sett positive data fra en randomisert fase 2-studie på persontilpasset vaksinasjon i kombinasjon med pembrolizumab som adjuvant behandling av melanom, sier førsteforfatter Espen Basmo Ellingsen, som er lege og kreftforsker i Ultimovacs ASA, det norske biotech-selskapet som utvikler kreftvaksinen UV1. Ellingsens doktorgradsarbeid dreier seg om UV1 og dens påvirkning på immunsystemet og tumor hos vaksinerte pasienter.
Om terapeutiske kreftvaksiner viser effekt i større randomiserte studier gjenstår å se. Det er dermed usikkert hvilken vaksinetype som er mest effektiv og hvilken sykdomsgruppe de fungerer best hos. Det pågår flere randomiserte studier med ulike typer vaksiner og feltet går en spennende tid i møte, forteller Ellingsen.
Det er fem aktive randomiserte fase 2-studier med UV1 i kombinasjon med forskjellige kontrollpunkthemmere. Studien i avansert malignt melanom, INITIUM, er per juni 2022 fullrekruttert, og 156 pasienter er behandlet med nivolumab, ipilimumab og UV1, eller nivolumab og ipilimumab alene. Studien pågår på 40 sykehus i Norge, Belgia, UK og USA. Det er forventet avlesning av primærendepunktet, progresjonsfri overlevelse, i løpet av første halvdel av 2023.
– Immunterapi med såkalt kontrollpunkthemmere har vært revolusjonerende for behandlingen av malignt melanom. Immunologiske kontrollpunkter, slik som PD-L1, er bremsemekanismer kreftcellene skrur på for å unngå immunsystemet til pasientene. Kontrollpunkthemmere fungerer ved å bryte opp disse bremsemekanismene slik at en gruppe immunceller, kalt T celler, kan reaktiveres mot kreftcellene. Kontrollpunkthemmere kan dermed frigjøre spontant etablerte immunresponser og tillater dem å drepe kreftceller. Til tross for at mange pasienter oppnår vedvarende klinisk effekt er det fremdeles et stort behov for ytterligere forbedringer i behandlingstilbudet, sier Ellingsen.
Forsterket immunrespons
Det er gjennomført en rekke studier som viser at pasienter som typisk oppnår god effekt av kontrollpunkthemmere har sterke spontant etablerte immunresponser, mens pasienter som oppnår redusert effekt har svake immunresponser. Terapeutiske kreftvaksiner representerer en mulig ny behandlingsform som forsøker å øke effekten av kontrollpunkthemmere ved å tilføye og forsterke immunresponsene ved å vaksinere mot kreftantigener.
– Vi jobber med å utvikle en terapeutisk kreftvaksine mot kreftantigenet telomerase, og har i artikkelen oppsummert resultater fra de seneste studiene gjennomført i malignt melanom. Valget av telomerase som mål for vaksinen baserer seg på at dette kreftantigen er nærmest universalt ettersom ca. 85-90 prosent av alle krefttyper uttrykker dette proteinet. Videre er det også vist at pasienter som spontant har immunresponser mot telomerase har lengre overlevelse og responderer bedre på kontrollpunkthemmer, sier Ellingsen.
Det er gjennomført to fase 1-studier med telomerasevaksinen UV1 i melanom, henholdsvis i kombinasjon med kontrollpunkthemmerene ipilimumab og pembrolizumab. Studiene har vist at vaksinasjon med UV1 fører til induksjon av telomerasespesifikke immunresponser, og det kliniske utfallet til pasientene i studiene har vært lovende sammenlignet med referansestudier der pasienter er behandlet med kontrollpunkthemmerene alene.
Et gjennombrudd
I studien med UV1 i kombinasjon med pembrolizumab ble 30 pasienter med avansert melanom inkludert. Median progresjonsfri overlevelse var 18,9 måneder og 57 prosent av pasientene oppnådde en objektiv respons på behandlingen, 33 prosent oppnådde komplett respons. Der man i referansestudien KEYNOTE-006 observerte redusert effekt av pembrolizumab hos pasienter med PD-L1-negativ tumorbiopsi, var responsraten i studien med UV1 tilsvarende god hos disse pasientene. Siden negativt PD-L1-uttrykk i tumor indikerer en mangelfull spontan immunrespons underbygger disse dataene at vaksinasjon kan tilføre nødvendige T celler for økt effekt.
– Immunterapi med kontrollpunkthemmere har vært et gjennombrudd innen kreftmedisinen og vil sannsynligvis være en viktig behandling i overskuelig fremtid. Kontrollpunkthemmere har åpnet døren for annen immunterapi og man ser en økende trend mot ulike kombinasjonsbehandlinger med PD-1-hemmere. Når det gjelder vaksiner tror jeg på kombinasjonsbehandling med kontrollpunkthemmere for mer etablert kreftsykdom, forteller Ellingsen.
Rasjonalet for kombinasjonsbehandlingen baserer seg på en forventet sterkere T cellerespons etter vaksinasjon og at T cellene ikke blir begrenset av kontrollpunktene når de skal drepe kreftcellene. Siden kontrollpunkthemmere belager seg på slike T celleresponser er disse to behandlingstypene en god match.
– Dersom vaksiner viser effekt hos pasienter med avansert sykdom, vil jeg tro man flytter behandlingen til tidligere i sykdomsforløpet. Hvorvidt kombinasjonsbehandling med kontrollpunkthemmer er like nødvendig i tidligere stadium av kreft er mer usikkert, sier han.
