Foto: CCBIO/Ingvild Festervoll Melie

Hematologi-professor: Nordisk AML-møte blir treningsleir for spesialister

De siste tre årene er det kommet mange nye legemidler på markedet mot akutt myeloid leukemi (AML) - flere enn i løpet av de 20 foregående årene. Dette stiller helt nye krav til hematologene, som nærmest over natta skal kunne navigere mellom et stort antall mulige behandlinger.

I et forsøk på å komme dette behovet i møte, arrangerer Onkologisk Tidsskrift den virtuelle sammenkomsten clinical update meeting focusing on the newest knowledge on treating AML, som går av stablen onsdag den 27. oktober.

Bjørn Tore Gjertsen, hematologi-professor og overlege ved Haukeland Universitetssykehus i Bergen - og leder av den nordiske AML-gruppa - kommer til å moderere møtet sammen med den finske hematologen Mika Kontro, som i tillegg til å være medlem av AML-gruppens styre også er konsulent ved Helsinki Universitetssykehus.

“Formålet med møtet er todelt. For det første har vi hematologer bruk for å oppdatere oss selv i forhold til hva som har skjedd rundt utviklingen av nye terapier mot AML. VI må trene oss opp til å bruke de nye behandlingene på klinikken. Dette er begynnelsen på den nye presisjonsmedisinen i AML, sier Bjørn ToreGjertsen og fortsetter:

“For det andre er det behov for å bygge ut den nyetablerte nordiske AML-gruppen, slik at den kan hjelpe til med å gi Norden en boost i akademisk og klinisk kompetanse. Trolig vil dette også sette Norden på kartet for utprøving av nye medisiner.”

Mye er felles

Professor Gjertsen opplyser at gruppen ble stiftet på vårparten 2021 – noe som skjedde samtidig med etableringen av to arbeidsgrupper som har til oppgave å utvikle gruppen, slik at den får nødvendig gjennomslagskraft. Hematologen Sören Lehmann fra Karolinska/Uppsala Universitet ble leder av den videnskapelige arbeidsgruppen mens københavneren Kim Theilgaard-Mönch ble leder av den kliniske studiegruppen som - inspireret av en finsk studie under ledelse av Mika Kontro – blant annet har ambisjoner om å starte opp et nytt forskningsprosjekt - VenEx-studiet - i Danmark, Norge og Sverige.

“De nordiske landenes helsevesen har mye til felles, som f.eks. lignende sykeforsikringssystemer og infrastrukturer. Det gir oss en enestående mulighet for et godt samarbeid. Dette er fruktbar jord for utvikling av nye diagnostiske metoder og terapier for pasientene våre,” sier Bjørn Tore Gjertsen.

Mika Kontro ser frem til å møte Nordens fremtredende AML-forskere og klinikere for å diskutere områdets største og vigtigste landvinninger og utfordringer - for ikke å glemme ved selvsyn å oppleve stjerne-hematologen Jeffrey Lancet.

“Når så mange dyktige folk møtes, oppstår det en synergi som kan utløse konkrete forslag til løsninger på noen av de mest presserende problemstillingene - som f.eks. at vi ennå bare er i stand til å kurere knapt 50 prosent av pasienter under 65 år - mens de pasientene som enten ikke tåler kjemoen eller som får tilbakefall, har en meget dyster prognose,” sier Mika Kontro. Han slår fast at disse pasientene trenger nye behandlingstilbud, på samme måte som det også er behov for bedre legemidler til dem som i dag bare får tilbudt konvensjonell behandling. Og han gleder seg over at det de siste fire årene er kommet mange nye behandlinger som et resultat av at hematologene etter hvert har fått en god forståelse av sykdomsbiologien.

“Fremtidens AML-behandling vil først og fremst være basert på kombinasjoner av ulike legemidler. Vi har flere nye målrettede behandlinger, meget lovende immunologiske terapier samt nye måter å bruke våre ‘gamle’ kjemoterapier på. Med disse mulighetene tror jeg på at

vi i fremtiden kan helbrede en større del av pasientene. For de pasienter som ikke kan helbredes, er jeg overbevist om at vi, med smarte kombinasjoner, kan øke forventet levetid og livskvalitet ved å konvertere akutt leukemi til en kronisk sykdom,” sier Mika Kontro.

Stort marked

Den største utfordringen som hematologene - ifølge Bjørn Tore Gjertsen - står overfor, er å posisjonere de mange nye behandlingene i forhold til hverandre, såvel som i forhold til de midler som allerede finnes på markedet – hva som skal være førstelinje-behandling til de forskjellige avarter av den fryktede sykdommen og hvilken plass i rekken de øvrige behandlingene skal ha.

Bjørn Tore Gjertsen anser Norden for at være et betydelig marked for AML-midler, ettersom det samlet sett dreier seg om 27 millioner mennesker.

“Ved å slå oss sammen, kan vi bli involvert i en større del av de kliniske studiene som iverksettes av medisinalindustrien. Vi kan også selv ta initiativ til flere investigator-inisierte studier – noe som gir mulighet for samarbeid mellom det offentlige og de private forsknings- og innovationsmiljøene - ting som ikke er så godt utviklet i Norden,” sier Gjertsen.

Perspektivene i å investere mer i forskning og innovasjon innenfor AML-området er etter hans vurdering gode. Han henviser til at det for tiden er to selskaper i Norden som har spesialisert seg på utvikling av targeterte behandlinger av AML, nemlig Aprea i Stockholm og BerGenBio i Bergen. Sistnevnte har base i København med danske Martin Olin som CEO.

Selskapet som representerer to forskellige strategier: Aprea Therapeutics utvikler et lite molekyl – eprenetapopt - som reaktiverer muterte P53-proteiner.

Ved å lage mutasjonsanalyser av TP53 er det - ifølge Bjørn Tore Gjertsen – mulig å identifisere de pasienter som responderer på eprenetapopt. BerGenBio virker på receptor-tyrosinkinasen Axl, som er oppdaget i kronisk myeloid leukemi. Axl er oppregulert i enkelte undertyper av AM og kan virke på kjemo-resistens og et blokert immunsystem. Andre biomarkører og mutasjoner skal sannsynligvis brukes til å finne respondenter på bemcentinib, forklarer Bjørn Tore Gjertsen.

Måske motivation til industrien

“Kanskje en Nordisk AML-Gruppe kan motivere flere biotek- og medicinalfimaer til at våge seg ut i å teste ut disse legemidlene på AML. Dette er en krevende pasientgruppe å utvikle behandlinger til, og bør støttes av en tung og akademisk forskningsvirksomhet - som jo nettopp finnes i Norden,” påpeker Gjertsen.

“Tilsynelatende kan ingen - eller uhyre få - av de nye midlene kurere AML. Så selv om vi har fått mange nye behandlingsmuligheter, er det fortsatt bruk for å utvikle nye helbredende behandlinger og vedlikeholdelsesbehandlinger, slik at vi på sikt kan helbrede en større del av pasientene,” sier Bjørn Tore Gjertsen. Han håper at møtet kan synliggjøre de mange mulighetene og den voksende kompleksiteten i AML-behandlingen - og å ruste deltakerne i å kunne navigere, f.eks. ved å introdusere dem for konkrete verktøy for å identifisere de subgruppene som kan ha nytte av en bestemt behandling.

“Om 10 år vil AML-diagnostikk skje på grunnlag av en stor mengde med kliniske og genetiske data. Og antallet av godkjente legemidler vil være overveldende stort. Utfordringen for hematologene blir derfor å finne ut hvordan de hurtig og best mulig kan sette sammen en optimal behandling for den enkelte pasient. Da gendiagnostikken neppe kan bringe oss helt i mål for det store flertall av AML-pasientene, kan det bli nødvendig å kombinere det med proteomikk og funksjonelle metoder for å oppnå optimal behandling,” sier professoren.

Pionérarbeid versjon 2.0 Bjørn Tore Gjertsen forsker selv på funksjonell diagnostikk for å bestemme behandlingsrespons i løpet av timer eller dager. Ved hjelp av massecytometri bestemmes respons ved å studere

enkeltceller i blod. Dette gir informasjon om immunfenotype og intracellulær signalering i både friske celler og leukemiceller. “Enkeltcelle-multiparameter-analyser ser ut til at være nødvendige for å kunne avgjøre om en pasient responderer - og dette kan gjøres mye tidligere enn med eksisterende metoder. Om ti år vil det sannsynligvis være slik at de diagnostiske platformene for flowcytometri og mikrofluidikk vil tillate hundrevis av målinger av protein og gener per celle,” sier han og tilføyer at det i så fall vil være mulig å straks måle hvor godt leukemiceller og immunceller responderer på behandlingen - og senere i behandlingsforløpet finne ut om det finnes restsykdom – samt motta funksjonelle analyser av leukemiceller i rivende utvikling. “Å lage funksjonelle analyser i form av prøverørsanalyser med mange forskellige legemidler, er en teknologi som den finske forskeren Krister Wennerberg har utviklet – og som han vil fortelle om på det nordiske AML-møtet. Takket være Wennerbergs pionérarbeid er slike plattformer nå tatt i bruk av forskere over hele Norden. Gjennom Nordisk AML Gruppe håper jeg at vi kan utvikle dette verktøyet, slik at vi om ti år kan benytte det i jakten på den optimale sykehus-behandlingen,” sier han. Nytt review verdt å lese Deltakere som ønsker å møte godt forberedt til møtet bør - ifølge Bjørn Tore Gjertsen - på forhånd lese gjennomgangen i Towards precision medicine for AML, som hematologene Hartmut Döhner, Andrew H. Wei og Bob Löwenberg i mai 2021 fikk publisert i Nature Reviews, Clinical Oncology. Arbeidet beskriver hvordan vitenskapelige framgang gjennom de seneste 10-15 årene dramatisk har forbedret hematologernes forståelse av AMLs molekylære og fenotypiske diversitet. Denne kunnskapen har - ifølge gjennomgangen - ‘kulminert i identifikasjonen av flere intracellulære signalveier, som er kritiske for utviklingen av forskjellige avarter av AML’ og ‘avdekket forskjellige molekylære og immunologiske mål for behandlingen.’ At det fortsatt er veldig vanskelig å utvikle nye legemidler til AML skyldes ifølge reviewet først og fremst begrensningene i de nåværende prekliniske og translasjonelle modellene av AML som fortsatt halter etter - i forhold til å kunne vise hvordan AML-pasienters immunsystem og knokkelmarg oppfører seg. Fremtidens AML-behandling avhenger derfor i høy grad av i hvor stor grad det akademiske miljøet såvel som farmasøytisk industri greier å forbedre disse AML-modellene. Lykkes det å utvikle realistiske AML-modeller som er i stand til å simulere virkeligheten, ville dette for alvor åpne døren for reelle kurerende behandlinger av AML. “Som reviewet så godt beskriver, befinner vi oss i en tid hvor vi gradvis går fra å benytte terapier som kjemoterapi, allogene hematopoietisk stamcelletransplantasjon og hypomethylerende stoffer styrt ut fra de spesifikke markørene som karakteriserer AML hos den enkelte pasient. Og ikke følge en fast algoritme med «one size fits all». Denne overgangen markerer begynnelsen på et paradigmeskifte innen AML-behandlingen - og nordiske forskere har infrastruktur og kunnskap for å flytte grensene ytterligere” mener Bjørn Tore Gjertsen:

"De nordiske forskningsmiljøene på AML ønsker å samarbeide for å skape de verktøyene som blir sentrale i post-genomikk-epoken - og som vi allerede nå ser konturene av.”