Sekundær AML vanskelig å behandle med kjemo og stamcelleterapi

Jeffrey Lancet

Sekundær akutt myeloid leukemi (AML) er hematologenes daglige utfordring. For i virkeligheten benyttes begrepet på mange ulike varianter av AML - der alle har til felles at de er virkelig kompliserte å behandle.

Det haster derfor med utvikling av nye behandlingformer for pasienter med sekundær AML, understreker professor Jeffrey Lancet, som er onkolog og leder av avdelingen for malign hematologi ved Moffitt Cancer Center på University of Southern California. Under Onkologisk Tidsskrifts nordiske møte den 27. oktober om siste nytt rundt AML-behandling, holder han et foredrag om de siste årenes fremskritt i behandlingen av sekundær AML.

““Sekundær AML er en utfordrende sykdom fordi det i løpet av sykdomsforløpet skjer genetiske alterasjoner, som for eksempel kan utløse resistens overfor kjemoterapi og til en viss grad ligner dem som man finner ved myelodysplastiske syndromer. Dette gjelder f.eks. genmutasjonene TP53 og ASXL1,” forklarer Jeffrey Lancet.

Han opplyser at hematologer ofte heller anser sekundær AML for å være en stamcelle-leukemi - enn en leukemi basert på mere spesialiserte celler. Fordi de syke cellene har stamcelle-aktige egenskaper med en iboende resistens overfor legemidler, er de vanskelige å treffe med vanlige behandlinger som kjemoterapi og knokkelmarg-transplantasjoner. Og problemet med mangel på effektive behandlingsmuligheter bliver bare større av at mange pasienter er så gamle og skrøpelige at de ikke tåler tradisjonell kjemoterapi.

Positiv utvikling

Tross barrierene, syns han likevel at det i løpet av de siste årene har vært en positiv utvikling innenfor både sykdomsbiologi og behandlingsmuligheter.

“De siste årene har vi sett viktige fremskritt i behandlingen av sekundær AML. Ett av dem er den liposomale kombinasjonsbehandlingen daunorubicin/cytarabin - også kalt CPX–351 eller Vyxeo - som er mer effektiv enn konvensjonell behandling,” sier Jeffrey Lancet.

Han viser til at Vyxeos gir større overlevelse enn tradisjonell (7+ 3)-behandling, der pasienten gjennom sju dager får cytarabin og deretter tre dager med daunorubicin. Interessant nok bygger behandlingen - for mange pasienter - også bro til en potensielt kurativ knokkelmargtransplantasjon. Men middelet viser seg å verken være særlig effektivt hos de pasientene som har mutasjon i TP53-genet eller hos dem som har fått hypomethylerende midler for myelodysplasi. To andre lovende legemidler for behandling av sekundær AML er utviklet til pasienter med høyrisiko MDS samt AML med TP53-mutasjoner som delvis er med på å definere sekundær AML, og delvis finnes i <10% de novo AML og MDS. Det ene middelet er epranetapopt, som i studier har vist seg å være effektivt mot MDS og AML hos pasienter med TP53-mutasjoner når det kombineres med hypomethylerende legemidler. Det andre lovende middelet er det anti-CD 47 monoklonale antistoffet magrolimab, som også er en immun checkpoint-hemmer av den typen som blokkerer det antifagocytiske signalet for makrofager. Det har vist seg å ha en ‘imponerende aktivitet’ i kombinasjon med hypomethylerende midler hos pasienter med høygrads- MDS og AML, inkludert dem som har TP53-mutasjoner.

Nøkkelen til mer vellykket terapi

“Jeg tror at disse typer målrettede legemidler for alvor blir nøkkelen til mer vellykket terapi i sekundær AML - såvel som for alle former for højrisiko-AML,” sier Jeffrey Lancet. Sekundær AML er en omdiskutert diagnose, fordi den ikke er offisielt definert av Verdens helseorganisasjon (WHO). Hematologer på sykehusene kjenner likevel sekundær AML som sykdommer som har sitt utspring i primære hematologiske sykdommer av typen MDS, myelodysplastisk syndrom eller behandlingsrelatert AML.

“Etter hvert vet vi en del om biologien bak sekundær AML. Vi vet f.eks. at AML hos noen pasienter blit utløst av en klon fra pre-leukemiske stamceller, som bærer de genetiske mutationene som blir registrert ved myelodysplasi. Disse klonene overlever behandling med kjemoterapi. Identifikasjonen av klonene har åpnet for en ny behandlingsmulighet som går ut på å uskadeliggjøre dem slik at de mister evnen til å sette i gang sykdomsprosessen. Dette er ikke minst relevant i forhold til å hindre pasienter fra å bli resistente i forhold til behandlingen,” sier han.

Sekundær AML står for mellom 25 prosent og 35 prosent av de samlede AML-tilfellene - hvorav de fleste (60-80 prosent) stammer fra en tidligere MDS. MDS-pasienter som utvikler sekundær AML, oppnår sjeldnere fullstendig remisjon, tilbakefallsfri overlevelse og samlet overlevelse i sammenligning med pasienter som har de novo AML, det vil si uten kjente utløsende faktorer eller etter annen hematologisk malignitet (MDS eller myeloproliferativ neoplasi).

Det hyppigst muterte gen i AML er NPM1 (30 prosent) er vanligvis en god prognostisk markør for 7+3 behandling.

Genetiske alterasjoner inkluderer bl.a. kromosom-translokasjoner, innsettinger, punktmutasjoner. Og andre som alle er involvert med AML og spiller en rolle ved genetisk risiko-stratifikasjon. Tross sykdommens sjeldenhet er alterationene blitt et stort forskningsfelt.