Nye markører og terapier mot transplantasjonsutløst mikroangiopati på vei

Ivan Moiseev

Ivan Moiseev

Diagnostikk og behandling av trombotisk mikroangiopati - en sjelden men velkjent og livstruende komplikasjon til allogen knokkelmargtransplantasjon (TA-TMA eller HSCT-TMA) - har de siste årene fått et kjempeløft.

Det opplyser hematolog Ivan Moiseev på St. Petersburg State Pavlov Medical University og medlem av arbeidsgruppen for transplantasjons-kompliksjoner i den europeiske sammenslutningen for blod- og knokkelmargtransplantasjoner (EBMT). Hvilke gjennombrudd han kan by på, blir nærmere presentert onsdag den 10.november på et Nordisk HSCT-komplikasjons-webinar i OnkologiskTidsskrifts regi.

Du kan melde deg på webinaret her.

“Vår måte å beskrive TA-TMA på befinner for tiden i rivende utvikling. For faktum er at det inntil for ikke særlig lang tid siden verken fantes standard-kriterier for å diagnostisere sykdommen eller effekttive behandlinger,” sier dr. Moiseev. På webmøtet vil han blant annet presentere foreløpige resultater fra et iniativ som EBMT - sammen med Senter for International Blood & Marrow Transplant Research (CIBMTR) og ASIAN BMT - har iverksatt for å bedre kunne hjelpe pasienter med at få mest mulig korrekt diagnose – og dermed så god behandling som mulig.

“Målet med initiativet er å få standarisert alle de kriteriene som er nødvendige for å kunne beskrive denne komplikasjonen med tilstrekkelig god presisjon, noe jeg under webmøtet kommer til å komme mer detaljert inn på. I tillegg tar jeg opp noen av de største fremskrittene som de senere årene har skjedd under utviklingen av nye behandlinger til nettopp denne komplikasjonen i form av for eksempel komplement-terapier og immunmodulerende midler”, sier Ivan Moiseev.

Vanskelig diagnose

Å stille den korrekte diagnosen er vanskelig, fordi transplansjons-utløst trombotisk mikroangiopati vannligvis opptrer sammen med andre komplikasjoner. Dette gjelder først og fremst Gravt-versus-host sykdomen (GvH) - en tilstand hvor cellene fra donor (gravten) angriper cellene i verten (host) - men også en lang rekke andre tilstander - som f.eks. virale reaktiveringer, samt alvorlige infeksjoner med bakterier, virus og sopp.

“For å skille tingene, er det nødvendig å få identifisert symptomene helt nøyaktig på transplantasjons-utløst trombotisk mikroangiopati i forhold til symptomer fra andre komplikasjoner fra stamcelle-transplantasjoner. Forskergrupper over hele verden arbeider på høytrykk for å finne nye markører som kan hjelpe hematologene med å stille tilstrekkelig sikre diagnoser,” understreker Moiseev. Han nevner som eksempel at forskergrupper arbeider på å kunne identifisere de såkalte schistocyttene, som flyter rundt i blodet som en konsekvens av at trombotisk mikroangiopati bryter ned de røde blodlegemene (erytrocytter). Fordi det er kjent at fragmenter av de røde blodlegemene hoper seg opp i kapillærene, er det innlysende å undersøke om de kan benyttes som markører.

En helt annen metode er - ifølge dr. Moiseev - å bruke P-Cystatin C som markør: I laboratorium har forskere funnet tegn på nyreskader etter sykdommen – noe som ikke utelukkende kan identifiseres med de vanlige screeningmetodene – som f.eks. serum-kreatinin - men ved å måle den endogene markøren P-Cystatin C, som ser ut til å kunne identifisere sykdommen i de tilfellene hvor kreatin-nivået er normalt.

Ivan Moiseev peker på en del biologiske symptomer, som danner grunnlaget for nye markører for TA-TMA. Det gjelder blant annet det terminale membran-angreps-komplekset C5b-9, som vanligvis er forhøyet hos pasienter med sykdommen. Han nevner at C5b-9-nivået i en pediatrisk kohorte viste seg å være forhøyet hos 70 prosent av TA-TMA-pstientene. Disse hadde et mer aggressivt sykdomsforløp og derfor også en høyere risiko for å dø av sykdommen.

“Men selv om slike markører kan brukes til å identifisere sykdommen, finns det ennå ikke noen markør til at måle sykdommens alvorlighetsgrad hos den enkelte pasient,” sier dr. Moiseev.

Nye studier gir håp

Utviklingen av sikre metoder for å stille diagnosen TA-TMA er bare første skritt på veien til å kunne behandle pasienter som har fått sykdommen. Det neste - og avgjørende - skrittet er å kunne tilby en effektiv behandling – noe som har vist seg å være lettere sagt enn gjort.

Ivan Moiseev forteller at det i lang tid ikke eksisterte noen effektiv behandling. Fordi sykdommen lenge ble mistenkt for å være i nær slekt med trombotisk trombocytopenisk purpura (TTB), forsøkte mange transplantasjonscentra å behandle TA-TMA-pasienter med plasmaverese, som går ut på å fjerne pasientens plasma og erstatte den med albumin fra friske bloddonorer. Intervensjonen viste seg hurtig å forverre pasientenes prognose – på grunn av risiko for blødning, samt beskjeden positiv effekt.

“Derfor gikk man over til å forsøke seg med en terapi som besto i å nedskalere eller stoppe behandlingen med de immunsupprimerende calcineurin-hemmerne og erstatte dem med andre immunsupprimerende legemidler - som f.eks. mTOR-hemmere eller steroider. Men likevel fører denne behandlingen til forverring av GVHD, som er assosiert med sykdommen og samtidig også reduserer mulighetene for overlevelse,” sier Ivan Moiseev. Han henviser til en stor analyse fra den verdenskjente amerikanske hematologen og onkologen Fred Hutchinson, som konkluderer med at det å stoppe eller redusere den immunsupprimerende behandlingen bare har en helt ubetydelig effekt – hvis overhovedet noen - i forhold til å øke overlevelsen.

“De senere år har man begynt å gå nye veier, som å sette inn en terapi basert på komplement-aktiverings-hemmeren eculizumab, som i enkelte studier har vist god effekt på overlevelsesraten (SR) såvel som den totale responsraten (ORR). Den foreløpige evidensen for effekt er likevel fortsatt omdiskutert, fordi visse forskningsgrupper finder antallet av studier for lite og kvaliteten av de foreliggende studiene for dårlig til de gir grunnlag for i det hele tatt å kunne trekke konklusjoner.

“Den foreliggende evidensen er blitt kritisert for nesten utelukkende å være basert på observasjonelle studier. Så hvis man for alvor vil se en effekt, foreligger det behov for randomiserte studier av en høyere kvalitet - og mer omfattende retrospektive kohortestudier,” hevder dr. Moiseev.

At spesialistene likevel - generelt - ser lys i enden av tunnelen, skyldes at det for tiden også finnes mange andre studier med nye og lovende terapier - som f.eks. med lave doser av stoffet Defitelio (defibrotide), som til en viss grad ser ut til å kunne forebygge utviklingen av aGvHD som blir assosiert med TA-MTA etter allo‐HCT.

“Behandlingen forbedret overlevelsen markant etter allo‐HCT. Men likevel mangler effekten å bli skikkelig dokumentert via registerstudier og mulstisenter-studier, før vi kan si noe sikkert om hvorvidt middelet faktisk kan settes inn mot TA-MTA,” sier han.

Et terapibasert produkt på trappene, er Narsoplimab (OMS721) - et humant monoklonalt antistoff-rettet mot den mannan-bindende og lectin-assosierte serinprotease-2 (MASP-2) - fra den farmasøytiske virksomheten Omeros. Som effektorenzym i lektin-veien påvirkes en sentral vei i komplementsystemet, som først og fremst aktiveres av vevskader og mikrobielle infeksjoner. Dette nye legemiddelet er designert til å forhindre komplement-mediert betennelse og endotelskader, mens de respektive funksjonene fra den medfødte immuniteten forblir intakt. Ettersom de amerikanske helsemyndighetene (FDA) både har godkjent middelet som ”en gjennombruddterapi” og en ”terapi mot sjeldne sykdommer” er det nå åpnet for at amerikanere som enten har høy risiko for å utvikle HSCT-TMA, eller allerede har gjort det, kan få behandlingen. Det europeiske EMA har fulgt opp – og godkjent middelet for HSCT-pasienter.