Ivosidenib i tillegg til azacitidin forbedrer overlevelsen ved IDH-1-mutert AML

IDH1-hemmeren ivosidenib i kombinasjon med azacitidin gir en signifikkant klinisk fordel for pasienter med nydiagnostisert IDH1-mutert akutt myeloid leukemi (AML). Dette viser data fra fase III-studien AGILE.

Etter en median oppfølging på litt mer enn ett år var den gjennomsnittlige hendelsesfrie overlevelsen (EFS) betydelig lenger for pasienter behandlet med ivosidenib pluss azacitidin sammenlignet med EFS hos pasienter som ble behandlet med azacitidin pluss placebo. Den estimerte sannsynligheten for at en pasient ville forbli hendelsesfri etter 12 måneder, var tre ganger så høy hos pasienter som ble behandlet med kombinasjonen - sammenlignet med de pasientene som fikk placebo pluss azacitidin (37 prosent versus 12 prosent). 

Dette gleder Pau Montesinos fra Universitetshospitalet i spanske La Fe - som står bak studien - da tidligere forsøk med målrettede terapier “desverre har slått feil”. 

"Dette er den første randomiserte undersøkelsen som viser forbedringer på den samlede overlevelsen (OS) ved å bruke kombinasjonen av azacitidin pluss et målrettet legemiddel mot en targeterbar mutasjon i unfit AML," konstaterer han i en pressemelding fra ASH.

Andelen av pasienter i komplett remisjon var 38 prosent for kombinasjonen og 11 prosent for utelukkende azacitidin. Den gjennomsnittlige samlede overlevelsen (OS) var også mer enn tre ganger lengre i kombinasjonsarmen. I tillegg ble de kliniske fordelene støttet av forbedringer i livskvalitet, uavhengighet av transfusjon og bivirkningsprofil. 

Totalt ble 146 pasienter med IDH1-mutert AML som ikke var egnede til intensiv induksjonskjemoterapi randomisert til enten oral ivosidenib pluss subkutan azacitidin eller matchet placebo pluss azacitidin. Studiens primære endepunkt var EFS, og ble definert som tiden fra randomisering til behandlingssvikt, tilbakefall fra remisjon eller død av enhver årsak.

Potensiell ny førstelinjebehandling

IDH1-mutert AML er korrelert til høyere alder og en dårligere prognose - og pasientgruppen er vanskelig å behandle. Eldre pasienter samt pasienter som av andre årsaker ikke er kandidater til  intensiv induksjonskjemoterapi behandles i dag med mindre intensive, ikke-kurative regimer. For disse pasientene har kombinasjonsbehandlingen med Venclyxto (venetoclax) og azacitidin vist seg å forbedre OS betydelig. Behandlingen er godkjent av det europeiske legemiddelagenturet (EMA) og benyttes for tiden i mer enn 20 europeiske land. Men til tross for dette fremskrittet har pasienter som ikke er egnet til intensiv kjemoterapi fortsatt en dårlig prognose. 

En strategi for denne gruppen er å benytte nye midler, som er målrettet spesifikke mutasjoner, som ivosidenib.  I følge Pau Montesinos vil erfaringer fra den kliniske praksisen med den nye kombinasjonen hjelpe leger med å plassere det nye regimet blant andre førstelinjevalg.

"Selv om en potensiell ulempe kan være behovet for molekylær screening før start av frontlinjebehandlingen for alle pasienter, er det adskillige funksjoner som gjør dette nye regimet til en attraktiv mulighet (...). "Etter min mening er den åpenlyse fordelen at ivosidenib pluss azacitidin ser mindre myelosuppressiv ut og potensielt fører til færre episoder av infeksjoner i denne skrøpelige pasientgruppen," påpeker han. 

De mest alminnelige grad tre eller høyere bivirkninger ved kombinasjonsbehandlingen var febril neutropeni (28 prosent for kombinasjonen og 34 prosent for utelukkende azacitidin) og neutropeni (27 prosent versus 16 prosent). Infeksjon av enhver grad forekom hos 28 prosent versus 49 prosent.

Dataene fra AGILE-studien ble publisert i The New England Journal of Medisine.