Skip to main content

Nordisk studie skal sikre optimal bruk av Venclyxto-kombinasjonsbehandling i Norden

Bcl-2-hemmern Venclyxto (venetoclax) settes stadig oftere inn under behandlingen av akutt myeloid leukemi (AML). Den nordiske fase II-studien LD-VenEx skal undersøke hvordan behandlingen kan gi de best mulige resultater. Dessuten skal studien bidra med kunnskap om nye strategier for de 30 prosentene av pasientene som ikke responderer på venetoclax.

LD-VenEx er den første kliniske studien som finner sted i regi av den nordiske AML-gruppen som ble etablert i fjor høst. Den kommer til å inkludere pasienter med AML fra 18 nordiske centra. I Danmark har Rigshospitalet så smått kommet i gang. I Norge og Finland er studien godkjent og centrene er parate for å inkludere pasienter, mens den etiske godkjennelsen kommer på plass - og svenskene får løst noen juridiske utfordringer.

”Vi hadde håpet å kunne starte opp for trekvart år siden - men på grunn av Covid-19-pandemien tok det hele åtte måneder å få godkjennelsen fra Etisk Råd.  Men vi har nå kommet i gang - og sannsynligvis får vi snart med de svenske centrene,” sier Kim Theilgaard-Mönch, som er overlege på Rigshospitalets hematologiske avdeling og Finsen Laboratoriet samt lektor ved Biotech Research & Innovation Center (BRIC) på Københavns Universitet.

Kim Theilgaard-Mönch er leder  for den kliniske studiegruppen under den nordiske AML-gruppen. Han er sammen med avdelingslege Anne Louise Tølbøll Sørensen primær investigator på LD-VenEX-studien ved Rigshospitalets kliniske forskningsenhet, som koordinerer studien i hele Norden.

Stort klinisk behov for bedre behandling

Det primære formålet med LD-VenEx er å undersøke hvordan lavdosis venetoclax i kombinasjon med det hypomethylerende stoffet Vidaza (azacitidine) best mulig kan benyttes i behandlingen av de AML-pasientene som ikke er kandidater til kurativ intendert intensiv kjemoterapi. Dette er en gruppe med pasienter som de foreløpig mangler gode behandlingsmuligheter for - men hvor venetoclax de siste årene har vist et stort potensiale.

”Det er et stort klinisk behov for å forbedre behandlingen av de eldre og svake pasientene, som ellers ikke er egnet til intensiv kjemoterapi. Det er snakk om nesten halvparten av alle de pasientene som vi behandler på klinikken. Dessuten er venetoclax et relevant behandlingsalternativ til de pasientene som ikke responderer på intensiv kjemoterapi eller som hurtig får tilbakefall på den kurativt intenderte behandlingen. I dag har de ikke særlig mange behandlingsmuligheter – og de mulighetene som de har, fungerer ikke alltid lige godt,” sier Kim Theilgaard-Mönch.

I fjor godkjente de europeiske legemiddelmyndighetene (EMA) venetoclax i kombinasjon med det hypomethylerende stoffet (azacitidin/decitabin) til pasienter med nydiagnostisert AML - men som ikke er kandidater til intensiv kjemoterapi. I Sverige har venetoclax inngått i behandlingsalgoritmen siden november 2021. I Danmark, Norge og Finland har man ennå ikke tatt behandlingen systematisk i bruk.

Flere kandidater til transplantasjon

I LD-VenEx blir eldre pasienter med nydiagnostisert AML, som ikke tåler intensiv kjemoterapi (arm 1), samt pasienter med recidiv etter tidligere behandlet AML eller manglende effekt av den første intensive behandlingen (arm 2) behandlet med lavdosis venetoclax i kombinasjon med azacitidin.

Studiens primære endepunkt er klinisk respons, mens de sekundære endepunktene inkluderer overlevelse  og livskvalitet .

”Størsteparten av de pasientene vi inkluderer i studien har en alder og en allmenntilstand som gjør at de ikke vil tåle transplantasjon. Her vil behandlingen med venetoclax være livsforlengende. Men den subgruppen av pasienter som har fått relaps etter intensiv kjemoterapi, og som kommer i komplett remisjon på venetoclax, vil i noen tilfeller være kandidater til stamcelletransplantasjon – og altså ha mulighet for å bli helbredet,” sier Kim Theilgaard-Mönch.

Kombinasjonsbehandlingen med venetoclax pluss azacitidine resulterer, ifølge Kim Theilgaard-Mönch, i like gode responsrater som ny intensiv kjemoterapi gjør for de pasientene som behandles for relaps etter primær kjemoterapi.

”Det kan være en fordel å gå inn i en transplantasjon med mindre intensiv behandling i bagasjen. Vi vet jo ikke om pasienter som har fått venetoclax pluss azacitidin har en dårligere langtidsoverlevelse. Det kan også tenkes at den noe mildere behandlingen etterlater mer restsykdom, som vi ikke kan se i mikroskopet,” sier Kim Theilgaard-Mönch.

Han tilføyer:

”Så hos unge pasienter, som har en god allmenntilstand, vil vi nok stadig foretrekke å gi intensiv behandling. Men for eldre pasienter, der helsa er preget av tidligere behandling, vil venetoclax pluss azacitidin i utgangspunktet være en bedre måte å nå frem til en transplantasjon. Dette vil være et vurderingsspørsmål fra gang til gang,” sier Kim Theilgaard-Mönch.

Flere kommer i komplett remisjon

Venetoclax har en anti-apopptosisk effekt som innebærer at stoffet virker gjennom å gjøre de syke cellene mer følsomme over for andre typer kreftbehandling. Venetoclax fungerer altså som katalysator for andre standardbehandlingene, mens stoffet alene har minimal effekt.

”Litt forenklet kan man si at alle stoffer som på forhånd viste effekt mot AML, får en enda bedre effekt når de kombineres med venetoclax,” sier Kim Theilgaard-Mönch. 

Den studien som ligger til grunn for både de amerikanske og europeiske legemiddelmyndighetenes godkjennelse av venetoclax sammen med azacitidin (DiNardo et al., 2020 N. Engl. J. Med. red.) har vist at kombinasjonsbehandlingen gir signifikant bedre klinisk respons enn med bare azacitidin. I studien fikk pasientene i den eksperimentelle armen venetoclax (400 mg) pluss azacitidin/decitabin (75 mg) i serier på sju dager, fulgt av kun venetoclax i 21 dage.

Dataene viser at 66 prosent av pasientene i den eksperimentelle armen oppnådde komplett respons (CR) på behandlingen versus 28 prosent i den armen som kun fikk azacitidin. Den mediane OS for pasienter som fikk venetoclax pluss azacitidin var 14,7 måneder, mens den var 9,6 måneder med azacitidin alene. Kombinasjonsbehandlingen førte imidlertid til flere infeksjoner, økt transfusjonsbehov og flere innleggelser. 

Når venetoclax gis over så lang tid, presses knokkelmargen så hardt at den til slutt ikke lenger regenereres – eller bruker veldig lang tid på å gjøre det. Dette betyr i praksis at det etter 28 dagers behandling ofte ikke er mulig å starte opp en ny serie. For å skåne pasienten er behandlingen nødt til å bli utsatt i en til tre uker - inntil nivået av blodceller har stabilisert seg og pasientene kan få neste behandlingsserie.

”I LD-VenEx har vi skrellet vekk de 21 dagene med venetoclax alene - for å unngå at behandlingen blir for toksisk. Erfaringer fra bl.a. Karolinska Sykehuset i Stockholm indikerer at kortere behandlingsvarighet svarende til en lavere dose er like effektiv og sparer pasientene for bivirkninger. Vi gir de to preparatene samtidig, da det er ved samtidig behandling at vi forventer å se best synergieffekt,” sier Kim Theilgaard-Mönch.

Anne Louise Tølbøll Sørensen og Kim Theilgaard-Mönch forventer begge å se de samme responsratene som i godkjennelsesstudien, selv om varigheten og dosen blir redusert. I LD-VenEX blir pasientene - inntil de oppnår CR - behandlet med venetoclax i 14 dagers intervaller. Etterpå begrenses behandlingsperioden til sju dage. Pasientene oppnår typisk CR etter én eller to serier. Behandlingen fortsettes i to år, eller inntil pasientene får tilbakefall eller opplever uakseptable bivirkninger.

Store besparelser i vente

I tillegg til å redusere behandlingstiden med venetoclax fra 28 til syv dager, reduseres den daglige venetoclax dosen fra 400 mg til 100 mg for de pasientene som får forbyggende behandling mot soppinfeksjoner.

Ut over å minske toksisiteten og forbedre livskvaliteten for pasientene er det, ifølge Kim Theilgaard-Münch, en stor besparelse å hente ved å redusere behandlingsvarigheten og dermed mengden av brukt venetoclax i et behandlingsforløp. Standardbehandlingen med venetoclax, som er fastsatt på bakgrunn av data fra godkjennelsesstudien, pålegger helsevesenet en månedlig utgift på 42.000 kr. per pasient, hvis man ser på den aktuelle prisen hvor venetoclax er fastsatt som behandling mot andre sykdommer.

”Hvis vi behandler pasientene på samme måte som vi gjør i LD-VenEx – og pasientene også for forbyggende soppbehandling – vil vi redusere prisen til omlag 2.500 kr. i måneden per pasient. I Danmark er på det nåværende tidspunkt opp til 100 pasienter årlig som potensielt vil ha nytte av venetoclax pluss azacitidine. De lever i gjennomsnitt knapt 15 måneder etter oppstart av behandlingen. Vår konservative beregninger viser at vi her i landet kan  spare helsevesenet for opp mot 40 mio. kr. ved at innføre LDVenEx-regimet som standardbehandling. Nå må vi selvfølgelig først vise at dette virker like godt som vi forventer. Det foreligger en klinisk erfaring fra mange nordiske og internasjonale AML-centra som tyder på  at det gjør det,” sier Kim Theilgaard-Mönch.

For tiden er venetoclax i ferd med å finne sin plass i behandlingsalgoritmen for AML-pasienter som ikke er kandidater til intensiv kjemoterapi. Det kjøres imidlertid flere studier på venetoclax pluss azacitidine eller intensiv kjemoterapi til pasienter med relapsert/refraktær AML. Og det stopper nok ikke der, lyder vurderingen fra Kim Theilgaard-Mönch.

”Jeg vil tro at venetoclax-kombinasjoner over tid blir standardbehandling for alle AML-pasienter som ikke har mutasjoner som effektivt kan hemmes med andre legemidler. På sikt vil det på årsbasis dreie seg om et betydelig antall pasienter, og det er viktig at vi finner en løsning hvor sykehusenes økonomi også kan henge med,” sier han.

Eksplorative tester av legemidler

Paralelt med undersøkelsene av hvordan venetoclax pluss azacitidin settes mest opptimalt inn, foretas eksplorativ AML-profilering ved bruk av genetiske og protein-analyser og ex vivo legemiddelsensitivitets- og resistens-undersøkelser laget på blod og knokkelmargceller fra alle de pasientene som inngår i LDVenEx-studien. AML-legemiddelscreening gjennomføres i tett samarbeid med professor Krister Wennerberg fra Københavns Universitet. Det viktigste formålet med disse undersøkelsene er å teste ut og etablere en ny metode for å identifisere den tredjedelen av pasientene som ikke responderer på behandlingen med venetoclax/azacitidine - og undersøke om de er følsomme overfor andre legemidler eller legemiddelkombinasjoner.

”Vi forventer at inntil to av tre pasienter responderer positivt på venetoclax pluss azacitidine behandlingen. Hos den siste tredjedelen - som ikke har effekt av venetoclax pluss azacitidin - tar vi ut leukemiceller, som vi på cellekulturplater utsetter for andre legemidler og legemiddelkombinasjoner - for å se om de er følsomme for det.  Håpet er at vi finner frem til effektive nye behandlingsmuligheter som vi kan teste på pasientene i et oppfølgende studie hvor vi vil anvende legemiddelscreening til å skreddersy behandlingen for den enkelte pasienten, sier Kim Theilgaard-Mönch.

Han forklarer at hensikten er at man - innen behandlingsstart - fremadrettet vil kunne identifisere de pasientene som ikke er følsomme overfor venetoclax pluss azacitidine behandlingen - og på den måten unngå overbehandling.

”De fleste studier gjør bruk av presisjonsmedisin basert på genetiske tumoranalyser, noe som også inngår i LD-VenEx studien. For mange pasienter har det dessverre vist seg å være langt fra like effektivt som man hadde håpet. Man ser ofte en initial respons med legemidler rettet mot spesifikke genetiske mutasjoner, men så opphører effekten av den targeterte behandlingen fordi sykdommen på mange forskjellige måter utvikler resistens,  og  dermed over tid taper følsomheten for den targeterte behandlingen. Vi håper at vår legemiddelscreening kan komplementere de genetiske analysene vi foretar på AML pasienter - for å sikre en mer effektiv behandling, en lengre overlevelse, samt forbedret livskvalitet for AML pasientene våre,” sier Kim Theilgaard-Münch.

LD-VenEX kommer totalt til å inkludere 117 pasienter - som blir fulgt i fem år fra behandlingsstart. For tiden har Rigshospitalet inkludert sju pasienter. Både Anne Louise Tølbøll Sørensen og Kim Theilgaard-Mönch forventer at inklusjonen er komplett i løpet av et år.

Link til beskrivelse av LD-VenEX-studien finnes her.   

Redaksjon

Bo Karl Christensen
Nordisk redaksjonssjef
E-mail: Denne e-postadressen er beskyttet mot programmer som samler e-postadresser. Du må aktivere javaskript for å kunne se den.

Journalister

Aud Dalsegg
Bjørg Aftret
Marit Aaby Vebenstad
Agnethe Weisser

Kommersiell

Malene Laursen
Annonsekonsulent
Denne e-postadressen er beskyttet mot programmer som samler e-postadresser. Du må aktivere javaskript for å kunne se den.