Pasienter med nylig diagnostisert FLT3-mutert akutt myeloid leukemi (AML) oppnår ofte fullstendig respons når FLT3-hemmeren Xospata (gilteritinib) legges til standardbehandlingen av azacitidin og Venclyxto (venetoklaks), viser ny fase I/II-studie.

Godkjenningen av venetoklaks i kombinasjon med hypometylerende midler (HMA) har endret behandlingen av eldre pasienter med AML. Til tross for dette forblir tilbakefallsraten høy og den totale overlevelsen (OS) lav. Undergruppen av pasienter med FLT3-mutert sykdom har en spesielt dårlig prognose. Dette skyldes blant annet at FLT3-mutasjoner fører til overekspresjon av BCL-xL og MCL-1, som bidrar til utvikling av resistens mot venetoklaks.

Den nye studien, publisert i Journal of Clinical Oncology, indikerer imidlertid at med tillegg av gilteritinib til azacitidin og venetoklaks, er den tilsynelatende i stand til å overvinne utviklingen av resistens.

- Data fra vår studie indikerer at trippelbehandlingen med azacitidin, venetoklaks og gilteritinib er en bedre strategi hos nylig diagnostiserte pasienter. Strategien gir høyere responsrater, vedvarende remisjon og bedre overlevelse enn det som kan forventes med standardbehandling. Imidlertid er benmargsundertrykkelse noe som må overvåkes veldig nøye, sier Nicholas Short, MD, MD Anderson Cancer Center i Houston og førsteforfatter av studien i en artikkel for ASH Clinical News.

Gode ​​svarprosenter

Fase I-delen av studien inkluderte ti pasienter med residiverende eller refraktær AML som ble behandlet med 80 mg eller 120 mg gilteritinib pluss azacitidin og venetoklaks. Data viste at svarprosentene var sammenlignbare i de to kohortene. Imidlertid ble den maksimalt tolererte dosen av gilteritinib satt til 80 mg, da pasienter i denne kohorten opplevde mindre benmargssuppresjon enn pasienter i 120 mg-kohorten.

Fase II-delen av studien inkluderte 30 pasienter med nydiagnostisert FLT3-mutert AML som ikke var egnet for eller ikke ønsket behandling med intensiv kjemoterapi og 22 pasienter med residiverende eller refraktær FLT3-mutert AML. Pasientene hadde en median alder på 71 år (18-86 år).

27 prosent av pasientene med residiverende eller refraktær sykdom oppnådde fullstendig respons (CR) eller fullstendig respons med ufullstendig bedring (CRi), mens 41 prosent oppnådde morfologisk leukemifri status (MLFS). Median OS var 5,8 måneder. Pasienter som ikke tidligere var eksponert for en HMA pluss venetoklaks, gilteritinib eller begge hadde et bedre OS (10,5 måneder versus 4,2 måneder; P=0,095).

Blant pasienter med nylig diagnostisert AML var responsraten 100 prosent (27 pasienter oppnådde CR, to oppnådde CRi og en oppnådde MLFS), og 93 prosent av evaluerbare pasienter oppnådde MRD-negativitet. På tidspunktet for dataavbrudd ble ikke OS nådd. 18-måneders OS var 72 prosent. Trettisju prosent av pasientene (n=11) ble koblet til stamcelletransplantasjon, som er den ideelle konsolideringsstrategien for pasienter med FLT3-mutert AML.

Større potensial

De høye responsratene indikerer, ifølge forskerne bak studien, at kombinasjonen av azacitidin, venetoklaks og gilteritinib også kan være en god behandlingsstrategi for AML-pasienter i alderen 60 til 75 år – selv om de er egnet for stamcelletransplantasjon. Disse pasientene vil ellers typisk få tilbud om intensiv kjemoterapi dersom allmenntilstanden tillater det.

Trippelbehandlingen kan spare pasienter for toksisiteten som er forbundet med intensiv kjemoterapi, hevder forskerne. En begrensning ved studien er at den ble utført som en enkeltsenterstudie og at det er relativt få pasienter inkludert.