Blincyto reduserer risiko for tilbakefall betydelig hos barn med B-ALL

ASH:  Tillegg av Blincyto (blinatumomab) til standard kjemoterapi gir en signifikant forbedring av den sykdomsfrie overlevelsen (DFS) hos barn med B-akutt lymfoblastisk leukemi (B-ALL) sammenlignet med kjemoterapi alene, viser fase III-studiet AALL1731.

Resultatene fra AALL1731 ble presentert på det amerikanske hematologiske selskapets (ASH) årsmøte under kongressens plenarsesjon (abstract #1).

AALL1731-studiet skal etter planen inkludere 2.245 barn med nydiagnostisert standard risiko (SR) B-ALL, men de nåværende resultatene stammer fra en planlagt interimanalyse, som ble gjennomført etter at de første 1.440 pasientene ble randomisert til å motta enten standardkjemoterapi eller kjemoterapi kombinert med to serier blinatumomab.

Pasientene ble stratifisert ut fra deres risikoprofil – SR, SR-gjennomsnitt (Avg) og SR-Høy – og randomisert til fire forskjellige behandlingsarmer. SR-Avg-pasienter ble stratifisert til enten arm A (standardkemo) eller arm B (kemo pluss blinatumomab). SR-Høy-pasienter ble delt inn i enten arm C (standardkemo) eller arm D (kemo pluss blinatumomab).

I den totale intent-to-treat-populasjonen (ITT) ga blinatumomab en signifikant forbedret treårs DFS på 96,0 prosent (±1,2 %) sammenlignet med 87,9 prosent (±2,1 %) i kontrollarmene (HR 0,39; 95 % CI 0,24-0,64; p<0,0001). Den markante forskjellen mellom de to gruppene førte til at randomiseringen ble stoppet. En analyse av risikogruppene viser at det blant SR-Avg-pasienter var en treårs DFS på 97,5 prosent (±1,3 %) i Arm B (blinatumomab) sammenlignet med 90,2 prosent (±2,3 %) i Arm A (HR 0,33; 95 % CI 0,15-0,69). Blant SR-Høy-pasienter var DFS 94,1 prosent (±2,5 %) i Arm D (blinatumomab) mot 84,8 prosent (±3,8 %) i Arm C (HR 0,45; 95 % CI 0,24-0,85).

Metoden i detaljer 

AALL1731 inkluderte barn i alderen 1-10 år med nydiagnostisert NCI SR B-ALL (leukocyttall (WBC) <50.000/µL). Pasienter med BCR::ABL1-positivitet, testes-involvering eller CNS3-sykdom ble ekskludert. Etter tre-stofs-induksjon ble pasientene stratifisert i tre risikogrupper basert på cytogenetikk, CNS-status og minimal restsykdom (MRD) målt ved multiparameter flowcytometri (mpFC). MRD ble evaluert både på dag åtte i perifert blod (PB) og ved avslutning av induksjon (EOI) i benmarg (BM).

Pasienter med gunstig cytogenetikk (ETV6::RUNX1 eller dobbel trisomi av kromosomene 4 og 10 [DT]) og lav MRD (dag åtte PB mpFC MRD <1 % og EOI BM mpFC MRD <0,01 %) ble kategorisert som SR-Favorable og deltok ikke i randomiseringen – de mottok standardkjemoterapi alene på grunn av deres enestående prognose. Pasienter med ugunstig cytogenetikk (iAMP21, KMT2A-rearrangement, t(17;19), hypodiploidi), høy MRD (EOI mpFC MRD ≥0,1 % for DT og ≥0,01 % for øvrige) eller nøytral cytogenetikk med CNS2-status ble kategorisert som SR-Høy. Alle øvrige ble klassifisert som SR-Gjennomsnitt (SR-Avg).

SR-Avg-pasientene ble ytterligere stratifisert basert på EOI BM MRD målt ved high-throughput sekvensering (HTS). Pasienter uten påviselig MRD ved HTS fikk kjemoterapi alene (Arm A), mens pasienter med påviselig MRD ble randomisert til enten Arm A eller til kjemoterapi pluss to serier blinatumomab (Arm B). SR-Høy-pasientene fikk intensiv BFM-basert kjemoterapi etter induksjon. SR-Høy-pasienter med EOI BM mpFC MRD <0,1 % ved slutten av konsolidering ble randomisert til enten kjemoterapi alene (Arm C) eller kjemoterapi pluss to serier blinatumomab (Arm D).

Godt tolerert behandling 

Av de 1.440 pasientene ble 722 randomisert til kontrollarmene A (SR-Avg) og C (SR-Høy), mens 718 ble randomisert til blinatumomab-armene B (SR-Avg) og D (SR-Høy). Det ble observert seks dødsfall i remisjon, alle blant SR-Høy-pasienter (to i Arm C og fire i Arm D). Det var ingen dødsfall under blinatumomab-seriene.

Det var 56 tilbakefall i kontrollarmene, hvorav 34 var isolerte benmarg-tilbakefall (iBM), 10 var isolerte CNS-tilbakefall (iCNS) og 5 var kombinerte CNS/BM-tilbakefall. I blinatumomab-armene var det 19 tilbakefall, hvorav 9 iCNS, 9 iBM og 1 kombinert.

Blinatumomab var generelt godt tolerert – kun 0,3 prosent av de første fire seriene var knyttet til grad 3+ cytokininfrigjøringsyndrom og 0,7 prosent til krampeanfald.