Potensielt praksisendrende: Nytt antistoff forlenger overlevelsen mot inoperabel kreft i magesekk- og magemunn

ASCO GI: Zolbetuximab/mFOLFOX6 forlenger overlevelse ved CLDN18.2+ avansert magesekk/GEJ adenokarsinom sammenlignet med cellegift alene.

Det viser resultater fra det internasjonale fase-studien SPOTLIGHT (abstrakt #LBA292), som nylig ble presentert på årets Gastrointestinal Cancers Symposium 2023 (ASCO GI). Behandlingen forlenget den samlede overlevelse (OS) med nesten tre måneder sammenlignet med cellegift alene.

Den dobbeltblinde og placebokontrollerte SPOTLIGHT-studien inkluderte i alt 565 pasienter som ble randomiserte 1:1 til å få kombinasjonsbehandlingen zolbetuximab pluss mFOLFOX6 (oxaliplatin, leucovorin og fluorouracil) eller placebo pluss mFOLFOX6. Resultatet viste at den samlede overlevelse (OS) var 15,54 måneder for placebo pluss mFOLFOX6 og 18,23 måneder for kombinasjonsbehandlingen (HR 0,750, P=0,0053, < 0,0135 som grense).

Økte overlevelsen

Den gjennomsnittlige progresjonsfrie overlevelsen (PFS) var 10,61 måneder for kombinasjonsbehandlingen sammenlignet med 8,67 måneder i placebo pluss mFOLFOX6-gruppen (HR 0,751, P=0,0066). Den samlede responsraten (ORR) var lik for begge behandlingsgruppene.

– Behandlingen forlenget total overlevelse (OS) med nesten tre måneder sammenlignet med behandling med kjemoterapi alene, sier Ghazwan Al-Haidari, onkolog og overlege ved Oslo universitetssykehus.

–  Zolbetuximab + mFOLFOX6 er en potensiell ny standardbehandling for en biomarkørbasert undergruppe av pasienter med lokalt avansert, ikke-opererbart eller metastatisk CLDN18.2-positivt/HER2-negativt gastrisk/GEJ-adenokarsinom. CLDN18.2-proteinet er foreløpig ikke rutinemessig testet, i motsetning til PD-L1 og HER, som skaper ytterligere krav, sier han.

Aggressiv kreftform

Magesekk- og gastro-øsofageal overgang (GEJ) adenokarsinom er en aggressiv form av kreft. Foreløpig er median total overlevelse (OS) omtrent ett år. Kjemoterapi med en platina/fluoropyrimidin-kombinasjon er standardbehandlingen for pasienter med HER2-negative metastatiske gastro-øsofageal adenokarsinom. Trastuzumab kan legges til kjemoterapi for HER2-positive svulster, og immunterapi kan brukes i tillegg til kjemoterapi for PD-L1 CPS≥ 5.

– CLDN18.2 er et tight junction-protein uttrykt av normale mageslimhinneceller og bevart av avanserte gastro-øsofageal tumorceller. Zolbetuximab, et første-i-klassen CLDN18.2-målrettet kimært IgG1 monoklonalt antistoff som induserer antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet eller komplementavhengig cytotoksisitet, forlenget overlevelsen til pasienter med høyere CLDN18.2-ekspresjon i fase 2b FAST-studien, som ble publisert i 2021, forteller onkologen.

Administrert intravenøst

Studiedeltakerne ble altså randomisert 1:1 for å motta kombinasjonen av zolbetuximab og mFOLFOX6 (n = 283) eller placebo og mFOLFOX6 (n = 282).

Zolbetuximab ble administrert intravenøst (IV) ved 800 mg/m2 på syklus 1, etterfulgt av 600 mg/m2 på dag 22 på syklus 1 og dag 1 og 22 i påfølgende sykluser, hver 3. uke, og mFOLFOX6 ble administrert IV hver 2. uke i sykluser 1 til 4 av 42-dagers sykluser. For syklus 5 og utover ble zolbetuximab administrert på samme tidsplan med 5-fluorouracil (5-FU) og folinsyre IV hver 2. uke.

– Pasientene ble stratifisert etter region (asiatisk vs. ikke-asiatisk), antall metastatiske organer (0-2 vs. 3) og tidligere gastrektomi (ja vs. nei). PFS var det primære endepunktet. OS, tid til påvist forverring av generell helsestatus eller livskvalitet, fysisk funksjon og smerte brukt som sekundære mål. Objektiv responsrate (ORR), varighet av respons (DOR), sikkerhet og pasientrapporterte utfall (PRO) var ytterligere utfallsmål, forklarer Al-Haidari.

Når det gjelder baseline-karakteristikker, var medianalderen 61,0 år (range 20-86), 62,2 % var menn og 31,4 % var asiatiske. De aller fleste pasientene (77,6 %) hadde metastaser i 0 til 2 organer, og 29,4 % hadde tidligere gjennomgått gastrektomi. Magesekk var det primære sykdomsstedet hos 76,0 % av pasientene, og GEJ var det primære sykdomsstedet hos 24,1 %.

Skiller seg fra tidligere behandling

Det nye legemiddel, zolbetuximab er et monoklonalt antistoff som binder seg til CLDN18.2 på kreftcelleoverflaten og induserer kreftcelledød ved å aktivere to adskilte immunveier.

Zolbetuximab skiller seg dermed fra tidligere behandlinger, da antistoffet binder seg til transmembran-proteinet CLDN18.2, som ifølge tidligere prekliniske studier også kan være til stede ved gastriske svulster.

Klassifikasjonene for adenokarsinom var diffuse (35,6 %), intestinale (24,3 %) og blandede/andre (39,8 %). En ad hoc-analyse viste at 13,2 % av pasientene hadde svulster med en kumulativ PD-L1 positiv score på minst 5.

Ytterligere data viste at 12- og 24-måneders PFS-raten i zolbetuximab-armen var henholdsvis 49 % og 24 %, og henholdsvis 35 % og 15 % i placebo-armen. Bortsett fra de med primære sykdom var GEJ (HR, 1,015; 95 % KI, 0,649-1,586) og de med blandet/annen klassifisering (HR, 0,929; 95 % KI, 0,601-1,434), fordeler i PFS med zolbetuximab/ mFOLFOX6 ble observert på tvers av de fleste forhåndsspesifiserte undergrupper.

Samme forekomst av bivirkninger

Sikkerheten var lik i begge armer. 86,7 % og 77,7 % av zolbetuximab- og placebopasientene opplevde bivirkninger av grad 3 eller høyere, mens 44,8 % og 43,5 % opplevde alvorlige bivirkninger. 13,6 % og 2,2 % av pasientene avsluttet behandlingen med zolbetuximab eller placebo på grunn av bivirkninger. 1,8 % og 1,4 % av bivirkningene førte dødsfall.

I SPOTLIGHT-studiet hadde cirka 38 prosent av de screenede pasientene CLDN18.2-positive tumorer, definert som CLDN18.2-ekspression i ≥75 prosent av tumorcellene med sterk til moderat fargeintensitet samtidig med HER-negativitet.

De hyppigste behandlingsutløste bivirkninger hos pasienter behandlet med zolbetuximab pluss mFOLFOX6 var kvalme, oppkast og nedsatt appetitt. Forekomsten av alvorlige bivirkninger var lik i begge grupper.

– Kvalme, oppkast og nedsatt appetitt var de vanligste behandlingsinduserte bivirkningene hos pasienter som fikk Zolbetuximab pluss mFOLFOX6. Hyppigheten av alvorlige bivirkninger var sammenlignbar i begge gruppene, sier Al-Haidari.

Alle er HER2-negative

Pasienter med tidligere ubehandlet lokalt avansert, ikke-operable eller metastatisk gastrisk eller GEJ adenokarsinom med CLDN18.2-positivitet ble inkludert i studien. Pasienter må ha moderat til sterk CLDN18-farging i minst 75 % av tumorcellene, HER2-negativ sykdom og en ECOG-status på 0-1 for å være kvalifisert for registrering.

– Det er verdt å merke seg at alle pasientene i studien er HER2-negative, og kun 13,2 % hadde svulster med PD-L1 CPS ≥5. Dette betyr at 86,8 % av pasientene i studien ifølge gjeldende retningslinjer ikke har muligheter for ytterligere biologiske medisiner enn cellegift. Når man tar i betraktning at 38 % av de screenede pasientene var CLDN18.1-positive, betyr det at vi grovt sett snakker om 25 % av alle pasienter med metastatisk gastroøsofagealt adenokarsinom, avslutter Al-Haidari.