Daratumumab kombinert med VRd forbedrer progresjonsfri overlevelse for myelomatosepasienter

ASH: DARA kombinert med VRd i transplantasjonskvalifiserte nydiagnostiserte myelomatosepasienter forbedret progresjonsfri overlevelse og økt responsdybde (≥CR og MRD negativitet), med konsistent progresjonsfri overlevelse-fordel på tvers av klinisk relevante undergrupper.

Det viser Perseus-studien som nylig ble lagt frem på ASH-konferansen (American Society of Hematology).

Studien inkluderte 709 pasienter, deriblant norske pasienter. Etter fire års oppfølging er det 58 prosent forbedring i progresjonsfri overlevelse, med en Hazard Ratio på 0,42.

Forventet resultat

Sikkerhetsprofilen stemte overens med de kjente sikkerhetsprofilene for DARA SC og VRd. Disse dataene, sammen med resultatene fra fase 2 GRIFFIN-studien, demonstrerer den konsistente og klinisk meningsfulle fordelen med DARA pluss VRd etterfulgt av DR-vedlikehold versus triplett VRd etterfulgt av R-vedlikehold og støtter kombinasjonen av DARA pluss VRd etterfulgt av DR-vedlikehold som en ny standardbehandlng for transplantasjonskvalifisert NDMM.

- Perseus er den viktigste presentasjonen på ASH i år. Den viser, som forventet, at tillegg av Daratumumab i induksjon, konsolidering og vedlikehold gir et betydelig bedre resultat enn kontrollarmen, som er vår standard i Norge, sier Fredrik Schjesvold, overlege ved Oslo universitetssykehus og leder av Oslo myelomatosesenter. Han er medforfatter av den internasjonale studien.

Har vist klinisk fordel

Kombinasjonsbehandlingen DARA pluss bortezomib, thalidomid og deksametason (D-VTd) har vist forbedrete resultater versus VTd alene og er godkjent for transplantasjonskvalifiserte pasienter med nylig diagnostisert myelomatose.

VRd-induksjon etterfulgt av autolog stamcelletransplantasjon (ASCT), VRd-konsolidering og vedlikehold av lenalidomid (R) regnes også som en standard for omsorg for transplantasjonskvalifisert nylig diagnostisert myelomatose.

I fase 2 GRIFFIN-studien, forbedret intravenøs DARA kombinert med VRd (D-VRd) induksjon/konsolidering etterfulgt av DR-vedlikehold dybden av respons og progresjonsfri overlevelse (PFS) versus VRd-induksjon/-konsolidering og R-vedlikehold i transplantasjonskvalifiserte pasenter med nydiagnostisert myelomatose etter >4 års oppfølging.

- Studien, med en 58 prosent reduksjon i progresjon og død, vil være den klare nye beste standarden for pasienter med myelomatose som er aktuelle for stamcelletransplantasjon i første linje, og blir nok godkjent av EMA i løpet av 2024, sannsynligvis til sommeren. Så gjenstår det bare å se hva Beslutningsforum sier om den saken, og når det kommer en konklusjon derfra, påpeker Schjesvold.

- I mellomtiden vil denne behandlingen være tilgjengelig i vår Cartitude-6-studie, der man i tillegg kan få Cilta-Cel (CAR-T), kommenterer han.

28-dagers sykluser

Pasienter med nydiagnostisert myelomatose i alderen 18-70 år, som var kvalifisert for høydoseterapi og ASCT ble randomisert 1:1 til D-VRd eller VRd, stratifisert etter International Staging System (ISS) stadium og cytogenetisk risiko.

Alle pasientene fikk opptil seks 28-dagers sykluser (4 pre-ASCT-induksjon, 2 post-ASCT-konsolidering) av VRd (V: 1,3 mg/m2 SC på dag [D] 1, 4, 8, 11; R: 25 mg PO på D 1-21; d 40 mg PO/IV på D 1-4, 9-12) etterfulgt av R vedlikeholdsbehandling (10 mg PO på D 1-28 til progressiv sykdom [PD]). Pts i D-VRd-armen mottok også DARA SC (DARA 1800 mg co-formulert med rekombinant human hyaluronidase PH20 [rHuPH20; 2000 U/mL; ENHANZE® medikamentleveringsteknologi, Halozyme, Inc.]) ukentlig i sykluser 1-2, hver 2. uke i syklus 3-6, og hver 4. uke under vedlikehold frem til PD. Det primære endepunktet er progresjonsfri overlevelse; sentrale sekundære endepunkter inkluderer total fullstendig respons eller bedre (≥CR) rate, total minimal restsykdom (MRD) – negativitet (10–5 terskel; clonoSEQ®) og total overlevelse.

Respons og sykdomsprogresjon ble vurdert ved hjelp av en datastyrt algoritme basert på IMWG-responskriterier. Samlet MRD-negativitetsrate ble definert som andelen av poeng som oppnådde MRD-negativitet og ≥CR til enhver tid.

- Daratumumab i tillegg har lite påvirkning på bivirkningsprofilen ved dette regimet. Man ser flere infeksjoner og mer neutropeni, men ikke problematisk mye. Det er fortsatt bortezomib og lenalidomide som har de mest problematiske bivirkningene, slik vi også ser i våre rutinepasienter, sier Schjesvold.

709 pasienter deltok

709 pasienter ble randomisert (D-VRd, n=355; VRd, n=354). Median (område) alder var 60 (31-70) år; 14,8 % hadde ISS stadium III sykdom, og 21,7 % hadde høy cytogenetisk risiko (t[4;14], t[14;16], eller del[17p]). Ved klinisk cutoff hadde 314 pasienter i D-VRd-armen og 299 pasienter i VRd-armen fullført alle 4 induksjons- og 2 konsolideringssykluser, 309 og 294 poeng hadde gjennomgått ASCT, og 322 og 300 poeng gikk i vedlikehold.

Ved en median oppfølging på 47,5 måneder var PFS signifikant forbedret med D-VRd versus VRd (HR, 0,42; 95 % KI, 0,30-0,59; P <0,0001 [kryssing av den forhåndsspesifiserte stoppgrensen på 0,0126]; figur). Median PFS er ikke nådd i noen av armene; estimerte 48-måneders PFS-rater var 84,3 % for D-VRd mot 67,7 % for VRd.

- Tallene bekrefter at DaraVRd er en bedre behandling enn VRd og kommer til å bli den nye beste standardbehandlingen, sier Schjesvold.

Forhåndsspesifiserte undergruppeanalyser viste en konsistent PFS-forbedring med D-VRd versus VRd på tvers av klinisk relevante undergrupper, inkludert pasienter med ISS stadium III sykdom og pasienter med høy cytogenetisk risiko.

Totale rater av ≥CR (87,9 % vs 70,1 %; P <0,0001) og MRD-negativitet (75,2 % vs 47,5 %; P <0,0001) var signifikant høyere med D-VRd versus VRd. Total overlevelse var umoden, med 78 dødsfall i studien (D-VRd, 34 [9,6 %]; VRd, 44 [12,4 %]).

Totalt sett skjedde sju dødsfall på grunn av COVID-19 (D-VRd, 4; VRd, 3).

De hyppigste (≥10 %) grad 3/4 behandlingsfremkomne bivirkningene (TEAE) for D-VRd/VRd-armene var nøytropeni (62,1 %/51,0 %), trombocytopeni (29,1 %/17,3 %), diaré (10,5 %). %/7,8 %), lungebetennelse (10,5 %/6,1 %) og febril nøytropeni (9,4 %/10,1 %). For D-VRd og VRd forekom alvorlige TEAE hos 57,0 % versus 49,3 % av pasientene, og TEAE som førte til seponering av behandlingen forekom hos 8,8 % versus 21,3 % av poeng.

- Alternativer for denne pasientgruppen er jo dagens behandlng, dvs kontrollbehandlingen i denne studien. Neste alternativ er Carttude-6-studien, der Dara-VRd+ASCT sammenlignes med Dara-VRD+Ciltacel, med vedlikehold i begge armene, avslutter Schjesvold.