Banebrytende norsk forskning: Prenatale epimutasjoner i BRCA1-genet gir økt risiko for trippelnegativ brystkreft
SABCS: Rundt 30 prosent av pasientene med trippelnegativ brystkreft (TNBC) og brystkreft med lavt ER-uttrykk har epimutasjoner i BRCA1-genet. En norsk studie viser nå at hos vel 2/3 av disse har de epigenetiske endringene oppstått allerede tidlig i mors liv.
– Resultatene gir oss viktig kunnskap om hvordan kreft oppstår, sier professor Per Eystein Lønning ved Haukeland sykehus/Universitetet i Bergen.
Sammen med professor Stian Knappskog og forsker Oleksii Nikolaienko har han ledet studien Prenatal BRCA1 epimutations is a major cause of triple-negative breast cancer som onsdag 6. desember ble presentert på den internasjonale brystkreftkonferansen SABCS (abstrakt #PS07-09) og i en artikkel i Genome Medicine.
Resultatene kan potentielt få klinisk betydning, sier Per Eystein Lønning.
– På lengre sikt vil kunnskapen sannsynligvis kunne få betydning for testing, forebygging og behandling av kreft. Men her må vi ta ett skritt av gangen, sier Lønning.
Feil på «av og på-bryteren»
Han og kollegene viste i artikkelen Constitutional BRCA1 Methylation and Risk of Incident Triple-Negative Breast Cancer and High-grade Serous Ovarian Cancer i 2022 hvordan epimutasjoner eller epigenetiske endringer kan trigge utviklingen av brystkreft. Epimutasjoner vil si at det er feil på genets «av og på-bryter» - det skjer en unormal aktivering og inaktivering som ligner på en genmutasjon. Fra før er det velkjent at mutasjoner i BRCA1- og BRCA2-genet er en hyppig årsak til brystkreft.
Selv om forskerne hadde funnet en sammenheng mellom trippelnegativ brystkreft og epigenetiske endringer i BRCA1-genet, var det uklart hvor stor andel av TNBC-pasientene som hadde disse endringene. Og fremfor alt var det et åpent spørsmål når de epigenetiske endringene oppsto og om de gikk i arv fra foreldre til barn.
Sammenlignet TBNC med annen brystkreft
I den aktuelle studien analyserte forskerne DNA fra svulstvev og hvite blodceller fra 408 brystkreftpasienter som til sammen hadde 411 svulster. Av disse hadde 66 pasienter trippelnegativ brystkreft (TNBC). Prøvene ble analysert ved hjelp av høysensitiv nestegenerasjonssekvensering. Resultatene viste sammenfallende BRCA1-mutasjoner i blod og svulstvev fra 10 av de 66 pasientene med TNBC og 4 av 6 av brystkreftpasientene med lav østrogenreseptorekspresjon (ER<10%).
I kontrast til disse funnene fant forskerne bare BRCA1-epimutasjon hos tre av 221 pasienter med svulster med østrogenreseptorekspresjon (ER) >10+% og hos ingen av de 116 pasientene med HER2-positive svulster. Hos pasientene med epimutasjon både i blod og svulst, var profilen identisk på de to prøvene.
Resultatene tyder ifølge forskerne på at så mye som tjue prosent av alle TNBC-tilfeller sannsynligvis oppstår fra den lille fraksjonen av celler som har BRCA1-mutasjoner.
– Noe av det som har overrasket oss, var at TBCN-risikoen var til stede selv om epimutasjonene bare påvirket en liten prosent av cellene hos personene som hadde epimutasjon. Sannsynligvis har epimutasjonen oppstått i en enkeltcelle tidlig i fosterlivet og utviklet seg videre, sier professor Per Eystein Lønning.
Utelukker arv
I studien ble også navlestrengsblod fra 1260 nyfødte jenter og 200 nyfødte gutter undersøkt. Hos 113 (9%) av jentebabyene ble det funnet epimutasjon i BRCA1-genet med samme egenskaper som hos voksne.
– Funnene peker mot at epimutasjonene opptrer svært tidlig i fosterlivet, og at mange ulike organer i kroppen deretter ender opp med noen celler med slike epimutasjoner, sier Lønning.
For å vurdere om epimutasjonen er arvelig, ble hvite blodceller fra 575 mødre og 531 fedre til nyfødte jenter med (n=102) og uten (n=473) BRCA1 epimutasjon analysert.
Forskerne fant ingen korrelasjon mellom BRCA1-epimutasjon i de nyfødte babyene og epimutasjonsstatus hos mor eller far.
– Har dere noen tanker om hva som kan være den underliggende årsaken til at epimutasjonen oppstår – for eksempel miljøpåvirkning eller mors livsstil?
– Det spørsmålet står åpent. Vi har noen tanker – men dette er ting vi må jobbe mer med før vi kan gå ut med noen resultater. Én ting har vi imidlertid kunne fastslå gjennom våre undersøkelser og analyser: Vi finner ingen sammenheng mellom epimutasjoner i BRCA1 og arv, sier Per Eystein Lønning.
Stor kjønnsforskjell
Ett funn overrasket imidlertid forskerne: epimutasjonene opptrådte dobbelt så hyppig hos nyfødte jenter som gutter.
– Dette peker mot kjønnsforskjeller som til nå har vært ukjente, sier Lønning.
Resultatene av studien som nå er presentert på den internasjonale brystkreftkonferansen SABCS åpner opp for et helt nytt forskningsfelt. Brystkreftgruppen i Bergen vil arbeide videre med å kartlegge mekanismene for hvordan disse epimutasjonene oppstår. I tillegg arbeider forskerne, i samarbeid med Women’s Health Initiative (WHI), på prosjekter hvor de undersøker om også epimutasjoner i andre gener enn BRCA1 i fosterlivet kan gi opphav til andre kreftformer.
– Om dette er tilfellet kan det få avgjørende betydning for videre forskning på kreftrisiko og forebygging, sier professor Per Eystein Lønning.