Klinisk effekt av terapeutisk vaksinasjon mot CALR-mutert MPN uteblir

EHA: En ny eksperimentell terapeutisk kreftvaksine oppnår å indusere en sterk immunologisk respons hos pasienter med CALR-mutert MPN - men den kliniske effekten av vaksinen uteblir. Vi har knekket noe av koden - men det er fortsatt langt til målet, antar én av forskerne bak vaksinen.

Det er en gruppe forskere fra Nationalt Center for Cancer Immunterapi (CCIT-DK) som står bak den terapeutiske kreftvaksinen. Utviklingen er kommet så langt at vaksinen er blitt testet i en fase 1 studie på ti pasienter med CALR-mutert myeloproliferativ neoplasi (MPN). I mer enn 95 prosent av alle tilfellene av MPN finns det en mutasjon i enten CALR, JAK2 eller MPL-genet, som driver sykdommen. Fase 1-studien viste at vaksinen løser den første delen av oppgaven sin som forventet; men her slutter suksess-historien.

”Vi har funnet ut at CALR-mutasjonene som vaksinen er rettet mot er immunogene - og at det er mulig å indusere en immunrespons mot dem ved hjelp av vaksinasjon. Vaksinen induserer en sterkt immunologisk respons i det perifere blodet, men den har desverre ingen klinisk effekt hos pasientene. Så nå står vi der hvor vi må finne ut hvorfor det forholder seg slik. Det er antakelig et godt stykke igjen, men jeg er håpefull. Vi skal nok knekke koden,” ser lege Morten Orebo Holmström, som har vært med på å utvikle vaksinen.

Han presenterte forskningen som ligger bak denne utviklingen, samt de utfordringene og perspektivene som finnes ved terapeutisk kreftvaksinasjon mot CALR-mutert MPN på den orale session ‘Myeloproliferative neoplasms (MPN): Viewing MPN through a different lens’ under EHA 2022.

Immunsystemet taper kampen
CALR-mut-vaksinen er en peptidvaksine. Det vil si at den består av et peptid som er derivert fra den muterte CALR-proteinsekvensen. Peptid injiseres subkutant sammen med en adjuvans (montanid ISA-51), noe som stimulerer og aktiverer de T-cellene som er spesifikke i forhold til mutert CALR.

”Vi kan se at vaksinen vår får de tumorreaktive T-cellene til å våkne opp og danne interferon-gamma, når de stimuleres med mutert CALR. Likevel uteblir den kliniske effekten. Vi vet ikke hvorfor. Men én av tesene våre er at andelen av syke celler i blodet utgjør en hindring,” sier Morten Orebo Holmström.

Ved CALR-mutert MPN er det nesten alle sirkulerende blodceller i den myeloide rekken som bærer CALR-mutasjonen.

”Den enorme produksjonen av syke celler betyr tilsynelatende at vi er i stand til at indusere en immunrespons i det perifere blodet. Men da det dannes så mange nye, syke celler kan den manglende kliniske effekten eventuelt skyldes at immunsystemet ikke kan holde følge – og ender opp med å tape kampen ute i periferien.   

Én av de ti pasientene i fase 1-studien hadde en veldig lav andel av muterte kreftceller i blodet, og her hadde forskerne håpet å se at vaksinen kunne fjerne de resterende syke celler. Dette var imidlertid ikke tilfelle.

”Selv om en pasient hadde relativt få syke celler i blodet i forhold til de andre pasienter, så er det vanskelig for immunsystemet å få bukt med sykdommen. Sykdommen er over alt, og det dannes konstant nye, syke celler. Dette fører kanskje til at immunsystemet blir utmattet. Dessuten kan de tumorreaktive T-cellene også være ramt av CALR-mutasjon, noe som antakelig påvirker funksjonaliteten deres” opplyser Morten Orebo Holmström.

Vaksinen må inn i knokkelmargen

For å vinne kampen må T-celler som er aktivert av vaksinen nå inn i knokkelmargen derfor indusere den immunologiske responsen i knokkelmargen - der hvor kreftstamcellene befinner seg. Og her oppstår den neste hindringen.

”Vi har foretatt analyser som tyder på at de tumorreaktive T-cellene som gjenkjenner CALR-mutasjonen ikke er i stand til å finne veien til knokkelmargen. Neste skritt blir å finne ut om dette stemmer - og deretter etablere forsøk som kan gjøre oss klokere i forhold til hvordan vi kan få vaksinen til å drepe kreftstamcellere i knokkelmargen. Vi skal foreløpig ikke vaksinere flere pasienter – det er ikke riktig fremgangsmåte akkurat nå hvor vi har fastslått at den kliniske effekten uteblir,” sier Morten Orebo Holmström.   

For tiden er Morten Orebo Holmström involvert i flere undersøkelser som ser på hvordan vaksinen påvirker immunsystemet på enkeltcellenivå. Undersøkelser som forhåpentligvis kan bidra til å plassere noen av brikkene som må på plass i puslespillet før vi kan få effekt av terapeutisk kreftvaksinasjon. 

”Desverre er dette ikke noe enkeltstående problem som kun relaterer seg til vår vaksine. Dette er et generelt problem med terapeutisk kreftvaksinasjon: Vaksinene har få bivirkninger men den kliniske effekten er generelt dårlig og inkonsistent. Veien frem er sannsynligvis å kombinere vaksiner med kjemoterapi og checkpoint-hemmere. Jeg tror det er mye å hente dér,” mener Morten Orebo Holmström.