Norsk studie: Lynparza som monoterapi er lovende mot trippel negativ brystkreft

Per Eystein Lønning

Lynparza (olaparib) som monoterapi i første linje er lovende mot trippel negativ brystkreft, viser den norske fase II-studien Petremac.

I studien, publisert i tidsskriftet Annals of Oncology, har leger ved Haukeland universitetssjukehus i Bergen funnet ut at pasienter med høyrisiko brystkreft får god effekt av målrettet kreftbehandling i stedet for standard cellegiftbehandling, og at Lynparza (olaparib) som monoterapi har lovende effekt mot trippel negativ brystkreft.

Metaanalyser har tidligere vist at det å gi de samme medikamentene sekvensielt, sannsynligvis er minst like bra eller bedre enn å gi det i kombinasjon. Da kan du gi full dose uten så mye bivirkninger. Når medikamentet gis i kombinasjon kan behandlingen bli suboptimal, forklarer Per Eystein Lønning, professor ved Universitetet i Bergen og overlege ved Haukeland universitetssjukehus.

– Å gi medikamenter sekvensielt er et mer moderne konsept, og det har også vist seg at i en del tilfeller er cytostatikabehandlingen mer effektiv om den gis mer intensivt, for eksempel hver andre i stedet for hver tredje uke, sier Per Eystein Lønning som sammen med professor Hans Petter Eikesdal og professor Stian Knappskog har ledet studien

Petremac-studien har utvalgte pasienter med hormonfølsom brystkreft fått hormonbehandling i stedet for cellegift. Samtidig har de som har hatt behov for cellegift fått mer målstyrt behandling i stedet for standard-regimer. Gjennom genanalyser av kreftsvulstene arbeider teamet med å kartlegge om bestemte genfeil i svulsten kunne forutsi respons på ulike medikamenter allerede før behandlingen var startet.

Også for mindre svulster

Per Eystein Lønning forteller at neoadjuvant behandling initialt ble utviklet for de store svulstene der hovedmålsettingen var å redusere størrelsen på svulsten før operasjon. 

– Samtidig har utviklingen internasjonalt vist at det har så god effekt at man i stigende grad og tar det i bruk på mindre svulster. Den klassiske behandlingen med cellegift for primær brystkreft er adjuvant terapi, som innebærer at man etter operasjon gir flere medikamenter i kombinasjon. Dette reduserer risiko for tilbakefall og død hos ca. 35 prosent, noe som faktisk innebærer at to av tre egentlig ikke har effekt av behandlingen. Problemet er bare at vi ikke kan forutsi hvem som har effekt og hvem som ikke har, sier han.

Her har neoadjuvant behandling en klar fordel, fordi effekten kan måles.

– Har ikke medisinen effekt, kan vi kutte den ut tidlig i behandlingsforløpet og sette inn et annet medikament. Dermed skreddersys behandlingen for den enkelte. Ved å ta prøver fra svulstvevet før og etter behandling vil vi prøve å finne frem til hvilke forandringer i svulsten som bestemmer effekten av behandlingen. Gir man flere medikamenter samtidig, får man ikke svar på hvilket medikament som gir effekten og dermed heller ikke hvilken behandling faktorene i svulsten angir effekt av. Vi håper at studier med bruk av sekvensiell monoterapi kan gi klarere svar. I dag har vi helt andre muligheter for å studere dette enn for 10 år tilbake takket være forbedrede laboratorieteknikker.

Pionerer på feltet

Per Eystein Lønning er har jobbet med neoadjuvant behandling ved Haukeland universitetssjukehus i 31 år, og har vært med å bygge opp dette programmet.

– Vi har jobbet med dette lenge før Petremac, og Petremac føyer seg inn i en tradisjon av denne type studier. Vi startet studier på neoadjuvant behandling på Haukeland, som det første senter i Norden, så langt tilbake som i 1991, og er blant pionerene på feltet, forteller han.

Petremac vært en naturlig fortsettelse av våre tidligere studier på dette området. Petremac-studien er en nasjonal studie med deltakelse av sykehus fra samtlige helseregioner. Til sammen 199 pasienter har vært med i studien. De fleste har hatt store kreftsvulster i brystet og/eller armhulen, noe som er forbundet med høy risiko for tilbakefall av kreftsykdommen etter operasjon, men for de mer aggressive svulstene (de trippel negative og de HER2 positive) gikk man lenger ned i størrelse.

Et viktig funn fra studien, som i 2021 ble publisert i Annals of Oncology, var at PARP-hemmere hadde effekt også hos en gruppe pasienter der man tidligere har trodd at de ikke virket.

– Tidligere trodde man at disse medikamentene kun virket hos brystkreftpasienter med nedarvedemutasjoner BRCA1 eller BRCA2-genet. Det vi ser med denne studien er at en langt større andel pasienter kan behandles med dette hvis man gir det tidlig i behandlingsløpet i stedet for ved langtkommen metastatisk sykdom, opplyser Lønning. Og framfor alt; vi viste at mutasjoner i andre gener, samt såkalt hypermethylering av BRCA1 genet, predikerte for effekt.

– Et generelt dogma har vært at man må kunne vise effekt av en behandling ved langtkommen sykdom, etter at konvensjonell behandling har feilet, før man skal kunne prøve behandlingen ut ved tidligere sykdom. Etter hvert har gjentatte studier over ulike behandlingsformer vist at dette er feil, og nå har vi vist det for PARP-hemmere. Tvert imot løper man en risiko ved å kreve dokumentert effekt ved langtkommen sykdom som forutsetning for effekt i tidlig stadium; man kan risikere å feilaktig avvise mulige effektive regimer, fortsetter han.

Fokus på overlevelse

Brystkreft rammer i deg vel 4000 norske kvinner hvert år; vel 600 dør av sykdommen årlig.  Hovedfokuset vårt er å øke overlevelsen. Og med nye studier kan forskerne undersøke genforandringer på en helt annet måte enn vi kunne for bare 10-15 år siden. Ved å forstå mekanismene for behandlingsresistens har vi muligheten til å utvikle nye strategier for å bekjempe denne. Samtidig vil mer målrettet behandling kunne redusere bivirkningene og senplagene for mange pasienter. Når man gir kombinasjonsbehandling risikerer man å holde på med en behandling over tid der kan hende flere av medikamentene er uten effekt på kreftsykdommen. I så fall får pasienten kun bivirkningene og ikke fordelene. Gir man neoadjuvant behandling vil man ofte tidlig kunne avgjøre om et medikament er uten effekt og implementere annen terapi.

Manglende støtte ved studier

Lønning etterlyser bedre forståelse fra helsemyndighetene når det gjelder implementering av moderne kliniske studier. Høsten 2019 opplevde forskningsgruppen ved Haukeland sykehus en konflikt med Statens legemiddelverk i forbindelse med en annen studie som hadde mye til felles med PETREMAC en sak som har vært omtalt i Dagens Medisin. Man ønsket en endring i inklusjonskriteriene i studien, noe som førte til en langvarig konflikt der Statens legemiddelverk blant annet gikk til det skritt å trekke en tillatelse de selv hadde gitt tidligere. Forskerne ble til slutt tvunget til å søke juridisk bistand. Da saken ble klaget inn til Helse- og omsorgsdepartementet fikk forskerne full støtte, og Statens legemiddelverk måtte betale forskningsgruppen advokat-utgifter.

– Selv om denne saken til slutt fikk en fornuftig avslutning, viser den hvor problematisk det kan være å drive denne typen moderne studier i Norge. Det er utfordrende å få myndighetene tale, og når vi kommer med nye konsepter, opplevde vi i aktuelle sak at Statens legemiddelverk avslørte mangel på både kunnskap og, enda verre, manglende vilje og evne til å sette seg inn i sakene. Og jeg vet at flere forskningsgrupper har slitt med liknende problemer. Og det er med bitterhet vi må konstatere at selv om saken ble løst fikk vi to års unødig forsinkelse av et viktig prosjekt, og den unødvendige kranglingen med Statens legemiddelverk tok mye arbeidstid og medførte stor slitasje på oss. Skal vi drive denne type forskning i Norge, så må det være forståelse for hva dette innebærer i de organer som er tildelt tilsynsmyndighet.

Statens legemiddelverk har fått mulighet til å komme med tilsvar, men ønsker ikke å kommentere saken.